[发明专利]一种制备2-羟基苯硼酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-羟基苯硼酸工业生产技术领域，具体涉及一种制备2-羟基苯硼酸的方法。

背景技术

2-羟基苯硼酸是制备新型治疗糖尿病药物的重要分子片段，同时也是重要的有机合成医药、农药中间体，广泛应用于Suzuki交叉偶联反应，是制备2-羟基联苯类化合物的关键中间体。因此，开发一种高效益、低成本的2-羟基苯硼酸合成工艺具有重要意义。

现阶段，制备2-羟基苯硼酸的方法主要有以下几种：

1、以2-羟基苯硼酸频哪醇酯为原料[Tetrahedron Letters,Vol.45,2004,p6657-6660]，在乙腈溶剂内用盐酸水解为2-羟基苯硼酸。该方法虽然文献报道摩尔收率高达95%，但原料2-羟基苯硼酸频哪醇酯不易获得且价格昂贵，不适用于工业化生产。

2、以2-溴苯酚为原料[Tetrahedron Letters,Vol.51,2010,p2335-2338.Journal of Medicinal Chemistry,Vol.56,2013,p6626-6637]，在乙醚或四氢呋喃溶剂中，加入硼酸酯类化合物和正丁基锂反应，之后水解生成2-羟基苯硼酸。该方法制备1摩尔的2-羟基苯硼酸，至少需消耗2摩尔的正丁基锂，使生产成本大幅升高，且原料2-溴苯酚价格较高，不适合大规模工业化生产2-羟基苯硼酸。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备2-羟基苯硼酸的方法，该方法选用已经在市场上商业化的原料苯酚为初始原料，原料易得，产物收率较高，成本低廉，工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备2-羟基苯硼酸提供了一种新的思路和方法。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种制备2-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，选用原料苯酚为初始原料，在常温的条件下，先保护羟基，然后粗品不经分离，直接将正丁基锂滴入到保护的羟基中间体和硼酸酯类化合物的混合物中，反应完毕后经水解制备得2-羟基苯硼酸；

反应过程的具体制备步骤如下：

（1）保护羟基：向反应器中加入原料苯酚和羟基保护剂，开动搅拌，加入催化剂开始反应，苯酚与羟基保护剂的重量比范围为0.5至2.0，催化剂与苯酚的重量比范围为0.1%至5%；

（2）硼酸化：保护羟基反应完毕后，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，加入醚类溶剂和硼酸酯类化合物，将体系降温至-80至-60℃，并于-80至-60℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴毕，于-80至-30℃下保温反应；其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.0至1.5，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.0至2.0，保温时间为2至8小时；

（3）终止反应：在-30至0℃滴加水和酸终止反应，pH值范围为1-3，再将体系升温至15至30℃反应1-3小时；

（4）后处理：调酸毕，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，剩余物即为粗产品，加水，回流1-3小时，冷却至0至10℃，抽滤，于50至80℃烘干，得产物纯品。

进一步地，步骤（1）中所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐；步骤（2）中醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚，硼酸酯类化合物包括硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯；步骤（3）中酸包括乙酸、盐酸和硫酸。

进一步地，步骤（1）所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐，苯酚与羟基保护剂的重量比为1.0，催化剂与苯酚的重量比为1%；步骤（2）中醚类溶剂包括四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，硼酸酯类化合物包括硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯，其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.2，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.2；步骤（3）中酸包括盐酸或硫酸。

进一步地，步骤（1）所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐，苯酚与羟基保护剂的重量比为1.0，催化剂与苯酚的重量比为1%；步骤（2）中醚类溶剂为四氢呋喃，硼酸酯类化合物为硼酸三甲酯，其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.2，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.2；步骤（3）中酸为盐酸。

本发明的有益效果是：

1、本发明采用廉价易得的原料，大幅降低了生产成本，可满足规模化生产的需要；

2、本发明羟基保护反应与硼酸化反应两步合为一步（一锅法），节省了中间纯化步骤，符合绿色化学的理念，降低了环境污染的危害，并且节约了生产成本；

3、本发明所述方法制备的2-羟基苯硼酸收率较高，成本低廉，工艺条件稳定，操作简单，方便企业大规模生产。