[发明专利]一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明属于4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的制备技术领域，尤其涉及一种新的4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及该制备方法的中间体。

背景技术

4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的化学结构式如下

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成新型抗凝剂利伐沙班的关键中间体

文献报道4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成路线较多，其中能够工业化或具有工业应用价值的主要有以下几条路线

1）Werner等于2004年在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters上发表的文章

Chlorothiophenecarboxamides as P1surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa中介绍的

N-(2-氯乙氧基)乙酰基对硝基苯胺在碳酸钾作用下成环生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，然后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。此方法整体上采用的是分子内成环，反应步骤较少，只有两步反应，反应过程较简单条件较温和，终产率较高。

2）托马斯等于2004年在题名为制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法的中国专利

CN200480026537.X中公开的方法

该路线2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环，生成4-苯基-3-吗啉酮，然后经硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法反应所需原料易得，反应所需条件较温和，但反应中氯乙酰氯用量太大，三废污染严重。

3）D.多尔施等于2004年在题名为N-芳基吗啉酮的制备方法的中国专CN200480022581.3中公开的

CN200480022581.3报道了该方法，5-氯-2，3-二氢-1，4-二氢杂环己二烯与4-硝基苯胺在温度为80℃反应，得2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，然后在碳酸钾存在条件下环和生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。此路线反应步骤有两步，产率较高，但是所涉及的原料同样价格较高。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法及其制备中间体。改制备方法的原料价廉易得，操作简单，步骤少，适合工业化生产的要求。

本发明提供了一种可用于制备4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的酰胺中间体，其具有下述通式（Ⅲ）的结构：

其中，X₁选自Cl、I、Br、OSO₂CH3、OSO₂Ph、OSO₂PhCH₃中的一种。

一种可用于合成所述酰胺中间体的酰化原料，其具有下述通式（Ⅱ）的结构：

其中，X₁选自Cl、I、Br、OSO₂CH₃、OSO₂Ph、OSO₂PhCH₃中的任意一种，X₂选自Cl、Br中的任意一种。

由苯胺与所述酰化原料经缩合反应可以得到所述酰胺中间体，其合成路线如下：

以上的合成步骤A通过缩合反应实现。苯胺与碱及有机溶剂按照一定比例加入反应釜，在0～5℃条件下滴加式（Ⅱ）的酰化原料，苯胺与所述酰化原料的摩尔比为1：1～2，反应2～4h，待反应完成后，水洗、干燥、回收溶剂得到式（Ⅲ）酰胺中间体。该步骤使用的反应溶剂为有机溶剂，选自甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或多种的混合。缩合剂可选择有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺中的一种或多种的混合，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或多种的混合。

本发明还提供了一种以本发明所提供的式（Ⅲ）的酰胺中间体制备4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的方法，包括下列步骤：

1）将权利要求1所述的酰胺中间体进行环合，得到4-苯基-3-吗啉酮；

2）将步骤1）环合得到的4-苯基-3-吗啉酮进行硝化，得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；