[发明专利]乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其合成方法和用途，具体地说是一种乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是直接危害人类生命的一种最常见的严重疾病。据世界卫生组织统计，全世界现有肿瘤患者7600万，每年新增700万例，因癌症死亡的达600万例，占总死亡人数的12％。我国是恶性肿瘤的高发国家，因此，抗肿瘤药物的开发研制是医药行业的热门课题。

乏氧是实体瘤发展过程中必经的环境条件之一，是引起肿瘤耐药、复发、侵袭和转移的重要原因。应用研究表明，乏氧可通过多种机制导致肿瘤细胞耐药性增强、放化疗敏感性降低及侵袭能力增强，或削弱免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤细胞适应乏氧环境，增强其对放化疗的耐受和抗拒，实体瘤乏氧环境的存在是致使放化疗失败的重要原因。因此，寻找对乏氧环境有效的药物具有重大的理论研究价值和临床应用需求。

喹喔啉类化合物是一类重要的苯并吡嗪杂环类化合物，具有广泛的生理活性，如抗菌、抗病毒，抗肿瘤等，它的衍生物可以与DNA、人端粒G-四链体或拓扑异构酶等相互作用，从而产生各种生物活性。例如，含有喹喔啉环的八环酯肽化合物棘霉素，当棘霉素嵌入DNA双链中，形成棘霉素-DNA复合物，抑制染色质复制，引起细胞死亡；又如；咪唑并喹喔啉-N-氧化物在体外具有高抗肿瘤活性和乏氧选择性。此外，肟醚是具有很强生物活性的结构单元，在头孢匹罗、奥昔康唑等一些药物分子中引入肟醚基，能显著改善药物的动力学性质，增高了药物的药效学性质。所以，乏氧选择性抗肿瘤喹喔啉类药物是医药研发积极探索的课题。

发明内容

本发明的目的之一是提供具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物。

本发明目的之二是提供目的一所述具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物的在抗肿瘤药物制剂中的制备方法及其应用。

本发明的具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物结构式如下：

其中：R基团为取代胺基，所述取代胺基为哌啶基、吗啉基、吡咯基或N,N-二丁氨基中的任意一种，n为2、4或6。

以上所述的R基团具体结构式如下：

本发明所述如化学通式（I）所示的衍生物，其具体化合物为：

化合物I-a，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=哌啶基，其化学式为：C₂₂H₂₂N₄O₃，化学名称为：O-(2-(1-哌啶基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-b，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=哌啶基，其化学式为：C₂₄H₂₆N₄O₃，化学名称为：O-(4-(1-哌啶基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-c，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=哌啶基，其化学式为：C₂₆H₃₀N₄O₃，化学名称为：O-(6-(1-哌啶基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-d，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=吡咯基，其化学式为：C₂₁H₂₀N₄O₃，化学名称为：O-(2-(1-吡咯基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-e，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=吡咯基，其化学式为：C₂₃H₂₄N₄O₃，化学名称为：O-(4-(1-吡咯基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-f，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=吡咯基，其化学式为：C₂₅H₂₈N₄O₃，化学名称为：O-(6-(1-吡咯基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；