[发明专利]一种博舒替尼的制备工艺

权利要求书

1.一种博舒替尼(9)的制备方法，如化学式所示： 

其特征在于按以下步骤制备： 

a.4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(1)与N-甲基哌嗪(2)发生氨基化反应得到4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)。 

b.4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)经还原得到4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(4)。 

c.4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(4)与异恶唑(5)在碱性条件下反应关环得到7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(6)。 

d.7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(6)经氯代反应得到7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(7)。 

e.7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(7)与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(8)反应得到7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(9)。 

2.根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(1)与碘化钠的摩尔比为1∶1-1∶3，以N-甲基哌嗪(2)为溶剂，反应温度为50-80℃。 

3.根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)与还原剂的摩尔比为1∶1-1∶2，反应温度为40-60℃，所用还原剂选自铁粉、锌粉或氢气。 

4.根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(4)与异恶唑(5)的摩尔比为1∶1-1∶6，反应温度为25℃，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、C1-C3的醇钠、C1-C3的醇钾或有机叔胺类化合物。 

5.根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(6)与氯化试剂的摩尔比为1∶1-1∶6，反应温度为45-80℃，所用氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。 

6.根据权利要求1所述博舒替尼的制备方法，其特征在于7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(7)与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(8)的摩尔比为1∶1-1∶4.反应温度为45-80℃。