[发明专利]一种博舒替尼的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计领域，尤其涉及7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(博舒替尼)的制备方法。 

背景技术

如结构式(I)的博舒替尼(Bosutinib)是由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的一种强效的蛋白激酶(Src/Abl)抑制剂，技能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。 

目前，合成博舒替尼的主流方法是世界专利WO2003/093241、WO2004/075898、WO2002/44166、美国专利US99/0406573以及中国专利CN101012225A等报道的以苯胺衍生物为起始原料，经过与(Z)-3-乙氧基-2-睛基-丙烯酸乙酯或乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯进行缩合和环化反应，制得4-氧代-3-喹啉甲睛衍生物，再与三氯氧磷、三氯化磷或二氯亚矾等氯化剂氯化生成4-氯-3-喹啉甲睛衍生物，氯代中间体与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺取代制备得到博舒替尼。此合成方法的反应经典，为合成博舒替尼的主流方法，但此法的环合步骤需要反应时间较长，能源消耗较大，难以实现工业化生产。 

(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2000，10：2477-2480；Journal of Medicinal Chemistry，2001，44：3969-3977)合成路线(如以下化学式所示)，该合成路线以3-甲氧基-4-轻基苯甲酸甲酯为原料，经1-溴丙烷保护羟基后硝化，再将硝基还原后和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得亚胺，然后通过关环、氨解后接入N-甲基哌嗪得到产物。此路线羟基保护后脱异丙基，增加了反应路线，且关环时的温度为-78℃，条件较为苛刻，收率较低。 

世界专利第W02009/149622报道了一种成环方法，以邻氨基苯乙酮衍生物为原料，如以下化学式所示，经过溴化、睛基取代和DMF-DMA缩合成环得到4-氧代-3-喹啉甲睛衍生物。该方法优点是原料易得，但步骤较多，同样不能提高产率。 

发明内容

本发明的目的是提供一种博舒替尼的制备方法，该方法简单，经济而又容易操作，该方法具有较高的实际应用价值。 

其制备步骤为： 

a.4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(1)与N-甲基哌嗪(2)发生氨基化反应得到4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)。 

b.4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)经还原得到4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(4)。 

c.4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(4)与异恶唑(5)在碱性条件下反应关环得到7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(6)。 

d.7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(6)经氯代反应得到7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(7)。 

e.7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(7)与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(8)反应得到7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(9)。 

其中4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(1)与碘化钠的摩尔比为1∶1-1∶3，以N-甲基哌嗪(2)为溶剂，反应温度为50-80℃。 

其中4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)与还原剂的摩尔比为1∶1-1∶2，反应温度为40-60℃，所用还原剂选自铁粉、锌粉或氢气。 

其中4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(4)与异恶唑(5)的摩尔比为1∶1-1∶6，反应温度为25℃，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、C1-C3的醇钠、C1-C3的醇钾或有机叔胺类化合物。