[发明专利]一种可注射的交联透明质酸凝胶及其制备方法

权利要求书

1.一种可注射的交联透明质酸凝胶,其特征在于：由透明质酸凝胶颗粒与磷酸氯化钠生理缓冲溶液配制而成;透明质酸凝胶颗粒以透明质酸干粉为原料制成;

所述透明质酸凝胶颗粒，其粒径平均大小及粒径分布范围为250μm±150μm、500μm±150μm、700μm±150μm或850μm±150μm，透明质酸浓度为15～25mg/mL，推挤力<15N（30G针头），储存模量为100～600Pa，交联剂残留小于0.2ppm;

所述磷酸氯化钠生理缓冲液是下述三种盐的混合溶液：以注射用水为溶剂，含有终浓度为6～12g/L的氯化钠溶液，0.01g/L～0.1g/L磷酸二氢钾溶液和0.1～0.3g/L的磷酸氢二钠溶液,或是,以注射用水为溶剂，含有终浓度为6～12g/L的氯化钠溶液，0.01g/L～0.1g/L磷酸氢二钠溶液和0.1～0.3g/L的磷酸二钾氢溶液。

2.根据权利要求1所述交联透明质酸凝胶,其特征在于,含有下述单种或多种药物或生物活性成分：0.1%～0.3%的利多卡因，1%～10%的胶原蛋白，0.1%～0.5%的Vc或Ve。

3.根据权利要求1所述交联透明质酸凝胶,其特征在于,磷酸氯化钠生理溶液中,添加有单种药物或生物活性成分或多种药物或生物活性成分，如0.1%～0.3%的利多卡因，1%～10%的胶原蛋白，0.1%～0.5%的Vc或Ve。

4.一种可注射交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于：以医用级透明质酸为原料，经过交联处理，乳化交联制粒，纯化，干燥溶胀，灌装灭菌制备而成，具体步骤如下：

步骤一、交联处理：将分子量为30万～300万Da的透明质酸干粉溶解于碱性溶液A，形成浓度为20～200g/L的透明质酸溶液，pH为9～13;再添加1～10%的透明质酸质量的缩水甘油醚类交联剂，在40℃－60℃进行交联处理2-10小时，制备得到透明质酸凝胶；

所述的碱性溶液A为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氨水之其中一种；

所述的缩水甘油醚类交联剂，为1,4-丁二醇二缩水甘油醚，甘油三环氧丙醚，间苯二酚二缩水甘油醚，烯丙基缩水甘油醚，乙二醇二缩水甘油醚，1,6-己二醇二缩水甘油醚或新戊二醇二缩水甘油醚的任意一种;

步骤二、乳化交联制粒：将步骤一得到的透明质酸凝胶,进行真空加热干燥，再加入碱性溶液A重新溶解，然后加入与步骤一中相同的缩水甘油醚类交联剂,搅拌均匀形成混合溶液;再将混合溶液与有机相按照1:5～1:10的体积比混匀，在40℃～60℃下持续搅拌反应2～4小时，搅拌速率为10～100rpm，使透明质酸凝胶在有机相中形成乳化液，形成透明质酸颗粒，并均匀分布于有机相中;

所述真空加热干燥，其真空度为-0.08～0.1MPa，温度为40～60℃;

所述的有机相，为常温下稳定、液态的医用白油、硅油或食用植物油的任意一种；

步骤三、纯化：将步骤二得到的乳化液与等体积的溶液B混合，剧烈震荡5～10分钟，再加入与混合液体积比例1～4倍的纯化水，最后离心，取透明质酸相，再置于注射用水透析12～48小时，得到透明质酸颗粒;

所述溶液B是指异丙醇溶液、氯仿之任一种或两者1:1的混合液;

步骤四、干燥溶胀：将步骤三得到的透明质酸颗粒,调节pH至中性；通过步骤二中相同条件的真空加热干燥，再添加磷酸氯化钠生理缓冲溶液进行溶胀处理，重复2～5次；在最后一次真空加热干燥后，透明质酸颗粒需采用加压方法进行充分溶胀;

步骤五、灌装：

将步骤四制备得到的透明质酸颗粒凝胶进行预灌封注射器灌装，在95～110kPa及115～125℃条件下，高压蒸汽灭菌10～30分钟，制备得到可注射交联透明质酸凝胶。

5.根据权利要求4所述交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的有机相中,可以添加0.1～0.5g/L的十六烷基三甲基铵硝酸盐和0.2～2g/L的聚乙二醇的一种或两种组合；或者是添加0.1～0.5g/L的烷基硫酸盐和0.2～2g/L的聚甘油酯的一种或两种组合，进一步加强乳化作用。

6.根据权利要求4所述交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤四之溶胀处理的加压方式，系采用活塞式容器压缩气体，使透明质酸颗粒与溶液处于2～5个大气压下进行溶胀，温度保持在常温条件，溶胀时间为2～24小时。