[发明专利]一种可注射的交联透明质酸凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医学美容整形技术，具体涉及一种可注射交联透明质酸凝胶及其制备方法。

背景技术

软组织充填剂已被广泛应用于美容外科手术以改善面部轮廓、修正皱纹、填平凹陷瘢痕和填充体积（如唇部）等。目前国内外常用的可注射软组织充填材料主要为透明质酸类产品，该类产品作为美容注射植入剂，具有明显的优点，如注射后皱纹修复效果稳定持久，无需过量注射，若不慎注射过量也可立即采用透明质酸酶处理；透明质酸生物相容性好，术后不良反应发生率很低，交联工艺得当的透明质酸可在体内维持较长时间作用效果，一般均能达到6～12个月左右。

随着技术的发展以及越来越多的求美者认可并使用注射用交联透明质酸凝胶，国家对该类产品的要求也越来越严格，对注射用交联透明质酸凝胶产品品质的评价指标为降解时间、粒径分布范围、溶胀率、注射推挤力和交联剂的残留量等。例如，降解时间是由产品交联度直接决定的产品有效性持续时间；粒径分布范围决定了透明质酸凝胶有效性及推挤力的稳定性；溶胀率影响产品的亲水性能，决定产品注射至体内的溶胀体积大小，从而影响医师对于注射量大小的判断；而推挤力可表征产品分散的均匀程度及临床使用的适手性；交联剂的残留量则直接影响了产品最终的安全性。

目前透明质酸凝胶的生产技术难点是：如何保证合适的交联度，使产品具有长期的抗降解能力及合适的溶胀率；如何控制粒径分布范围；如何彻底去除交联剂残留。这三个方面是直接影响注射用交联透明质酸凝胶产品有效性、安全性的最主要的控制指标。因此，目前的交联透明质酸制备技术尚有改进空间。

国内外已上市并具有超过千万例求美者使用历史的瑞蓝2（Restylane）产品，其产品说明书中指出该产品仅有80%的粒径分布在80～1000μm的范围内，平均粒径为400μm，可见粒径分布范围仍较为宽泛，可能造成不同产品的降解速率有一定差异，从而造成产品使用效果的差异，所以在控制粒径均一方面仍有优化空间；另外瑞蓝2（Restylane）产品的透明质酸浓度为20mg/ml±3mg/ml，即产品浓度误差范围在15%，这也会在一定程度上对产品使用效果的稳定性造成影响。下面简略介绍目前制备技术及其相应缺陷。

在透明质酸凝胶粒径控制技术上，如中国专利200810009194.6、201110004283.3、200610024700.X、200810097847.0、201010117490.5等，采用电动搅拌机、旋转搅拌或过筛粉碎透明质酸凝胶，从而制备得到凝胶颗粒，凝胶颗粒的粒径大小不够均匀，且平均粒径批次间差异较大，从而严重影响产品性能如注射时推挤力、注射后的安全性和有效性等的稳定。另外中国专利200880005058.8及200880127125.3采用透明质酸及交联剂的水相与有机相进行混合得到油包水型乳化液，使透明质酸与交联剂形成纳米级颗粒并同时完成交联反应。这些专利制备得到的交联透明质酸凝胶颗粒粒径均未超过1微米，在体内降解速率过快（1～3个月），应用于注射美容无法达到长期修复效果。