[发明专利](3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇的制备方法

权利要求书

1.一种(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

（1）(3R)-羟基吡咯烷与硅烷保护剂在碱的作用下进行硅烷化保护，得(R)-N-硅烷保护基-3-羟基吡咯烷；

（2）将步骤（1）所得(R)-N-保护基-3-羟基吡咯烷在碱的作用下与氯苄或溴苄反应得(R)-N-硅烷保护基-3-苄氧基吡咯烷；

（3）将步骤（2）所得(R)-N-硅烷保护基-3-苄氧基吡咯烷在酸的作用下脱去硅烷保护基得(3R)-苄氧基吡咯烷；

（4）将步骤（3）所得(3R)-苄氧基吡咯烷与顺-1，2环氧环己烷经开环反应后，再经拆分得(1R,2R)-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇；

（5）将步骤（4）所得(1R,2R)-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇与4-(2-卤代乙基)-1,2-二甲氧基苯基反应得(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-苄氧基吡咯烷；

（6）将步骤（5）所得(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-苄氧基吡咯烷脱去苄基得到(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述硅烷保护剂为三异丙基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷中的一种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（4）所用拆分试剂为D-二对甲基苯甲酰酒石酸或D-酒石酸二乙酯。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（6）所述脱苄基试剂为H₂和催化剂，所述催化剂为Pd/C、Pd/BaSO₄或Pd(OH)₂/C。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（6）所述脱苄基试剂为三氯化硼。

7.一种(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐的制备方法，其特征在于将如权利要求1-6任一项所述方法制备得到的(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇与酸反应形成盐，所述酸为氯化氢、硫酸、磷酸、酒石酸、草酸、醋酸、苹果酸、富马酸或甲磺酸。

8.如权利要求1-6任一项所述方法制备(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇的中间体，其特征在于具有如下结构：