[发明专利](3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种新型抗心律失常药：(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇及其盐以及中间体的制备方法。 

背景技术

盐酸维那卡兰（vernakalant hydrochloride）化学名：(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐，目前该药物公开的制备专利非常非常少，而该发明的收率高，该发明得到的盐酸维那卡兰化学纯度和光学纯度非常高，适合工业化生产，该药物是加拿大Cardiome药物公司和美国Astellas公司合作开发的一种新型抗心律失常药，2010年9月在欧洲批准上市，商品名Kynapid。本品是一种选择性作用于心房离子通道的混合性钠/钾通道阻滞剂，在新近发作心房颤动的急性转复方面的疗效优于胺碘酮，临床用于治疗心房纤维性颤动，而本发明恰好填补了此药物市场供应的空缺。 

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供了一种(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇及其盐的制备方法，本法优点在于收率高，所用到的试剂毒性小，光学纯度，化学纯度较高，工艺稳定适合工业化批量生产。 

本发明具体技术方案如下： 

一种(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇的制备方法，包括以下步骤： 

（1）(3R)-羟基吡咯烷与硅烷保护剂在碱的作用下进行硅烷化保护，得(R)-N-硅烷保护基-3-羟基吡咯烷；,反应式如下所示； 

上述反应所述硅烷保护剂优选为三异丙基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷中的一种，对应产生的硅烷保护基分别为三异丙基硅烷基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基；碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮或乙腈中的一种；反应温度优选为15-50℃，反应时间优选4-12小时。 

（2）将步骤（1）所得(R)-N-保护基-3-羟基吡咯烷在碱的作用下与氯苄或溴苄反应得(R)-N-硅烷保护基-3-苄氧基吡咯烷，反应式如下所示； 

所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；反应温度优选为20-80℃，反应时间优选2-6小时。 

（3）将步骤（2）所得(R)-N-R-3-苄氧基吡咯烷在酸的作用下脱去硅烷保护基得(3R)-苄氧基吡咯烷，反应式如下所示； 

上述反应所述酸为：盐酸、三氟乙酸、四丁基氟化铵、氯化铵中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度优选为20-50℃，反应时间优选0.5-2小时。 

（4）将步骤（3）所得(3R)-苄氧基吡咯烷与顺-1，2环氧环己烷经开环反应后，再经拆分得(1R,2R)-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇，反应式如下所示： 

上述反应溶剂选自异丙醇、乙醇、水中的一种或多种；开环反应优选加热回流反应2-4小时，所用拆分剂优选D-二对甲基苯甲酰酒石酸或D-酒石酸二乙酯。 

（5）将步骤（4）所得(1R,2R)-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇再与4-(2-卤代乙基)-1,2-二甲氧基苯基反应得(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-苄氧基吡咯烷反应式如下所示； 

X=Cl,Br或I 

上述反应所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；反应温度优选为15-80℃，反应时间优选4-12小时，所述4-(2-卤代乙基)-1,2-二甲氧基苯基是4-(2-氯乙基)-1,2-二甲氧基苯基、4-(2-溴乙基)-1,2-二甲氧基苯基或4-(2-碘乙基)-1,2-二甲氧基苯基中的一种。 

（6）将步骤（5）所得(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-苄氧基吡咯烷脱去苄基得到(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇，反应式如下所示；