[发明专利]一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。

背景技术

6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶是奥普力农关键中间体。奥普力农（olprinone）是选择性地阻碍环磷酸腺苷的特异的PDEIII抑制剂，对人心脏PDEⅢ的抑制作用具有高选择性。奥普力农作为PDEⅢ抑制剂，适用于治疗急性心衰或心脏外科手术后早期心衰。同时，还可应用于治疗哮喘、增强呼吸衰竭时的膈肌收缩力。由于其增加CAMP，抑制炎症细胞聚集以及炎症因子的产生，因此还具有抗炎和对抗IRI的作用。预防各种病理生理情况下各脏器I/R损伤。可见，未来该药物的临床应用范围将明显扩大，临床应用前景可观。

目前，6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶常用的制备方法是以2-氨基-5-溴吡啶和溴代乙醛缩二乙醇为原料，以正丁醇为溶剂，回流24小时以上，发生环合反应，反应结束后过滤得到粗品；粗品溶于水并加入碱调节pH，然后用有机溶剂萃取，萃取后的有机相浓缩、干燥后溶于乙醇脱色，再次浓缩、干燥后得到略粘的深棕色固体，即为6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶产品。该方法反应时间长，反应温度高，能耗较大，而且副反应较多，后续处理程序复杂，产品质量较差。

发明内容

本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种能够应用于实验室及工业化合成的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

以2-氨基-5溴-吡啶和40%的氯乙醛水溶液为原料，在溶剂中，碱的作用下，于25~50℃温度下连续反应2~24小时，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，粗产品溶剂重结晶得纯品。

所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。

所述溶剂为水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。

所述重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:1，以上为体积比。

所述原料用量为：2-氨基-5溴-吡啶：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：1.2或者2-氨基-5溴-吡啶：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：0，以上为摩尔比。

所述溶剂用量为2-氨基-5-溴吡啶：溶剂=4.5：5.8或者2-氨基-5-溴吡啶：溶剂=4.5：0，以上为重量比。

本发明的有益效果是：采用本发明制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。

具体实施方式

实施例1：

在250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和66.9g乙醇。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应5小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得45.6g类白色晶体，产率72.0%，熔点.：76.5~78.0℃，1HNMR(400Hz，CDCl3)δ:8.19(s,1H),7.65(s,1H),7.28(m,2H),7.21(d,1H)。

实施例2：

在250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、碳酸钠(15.0g，180mmol)和66.9g乙醇。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应10小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na₂SO₄干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得40.1g浅褐色晶体，产率67.8%，熔点：76.3~78.2℃。

实施例3：