[发明专利]用新的抗IL13单克隆抗体治疗癌症

说明书

本申请是申请号为200480038820.4，申请日为2004年12月23日，发明名称为“用新的抗IL13单克隆抗体治疗癌症”的中国专利申请的分案申请。

发明背景

IL13是主要由CD4⁺T-辅助细胞2型细胞以及NKT细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生的多效性Th2细胞因子(Hershey,GKK,J Allergy Clin Immunol.(2003)111:677-90)。除了在哮喘、纤维化、慢性肺部阻塞性疾病和溃疡性结肠炎中的病原学作用之外(Wynn,TA,Annu Rev Immunol.(2003)21:425-56；Wynn TA.,Nat Rev Immunol.(2004)4:583-94；Heller F et al.,Immunity(2002)17:629-38)，也已知IL13在肿瘤生长(Kapp U et al.,J Exp Med.(1999)189:1939-4；Trieu Y et al.,Cancer Res.2004；64:3271-5)和肿瘤免疫性调节(Terabe M et al.,Cancer Immunol Immunother.2004；53:79-85；Terabe M et al.,Nat Immunol.2000；1:515-20)中起重要作用。因此，IL13及其受体是癌症的潜在治疗靶。

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)是一种淋巴结恶性疾病，其特征在于从HL的恶性细胞群Reed-Stemberg(RS)细胞中异常产生多种细胞因子(见Kapp等及Trieu等，如前所述)。IL13还显示出通过自分泌机制促进HL增殖。抗IL13中和单克隆抗体(MAb)显示出在体外抑制HL细胞增殖(Trieu等，如前所述)。

累积的证据表明IL13受体在多种人恶性肿瘤细胞系上表达(例如成胶质细胞瘤、头颈部肿瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、AIDS-相关的Kaposi's癌、前列腺癌、胰腺癌、及上皮癌如胃、结肠和皮肤的腺癌)(见例如Debinski W et al.J Biol Chem.(1995)270:16775-80；Puri RK et al.Blood(1996)87:4333-9；Maini A et al.J Urol.(1997)158:948-53；Debinski W et al.Clin Cancer Res.(1995)1:1253-8；Kornmann M et al.Anticancer Res.(1999)19:125-31；Husain SR et al.Blood(2000)95:3506-13；Kawakami K et al.Cancer Res.(2001)61:6194-6200)。一种包含与突变形式的假单胞菌外毒素偶联的IL13的重组融合蛋白示出在体外特异性杀死这些肿瘤细胞。因此，这些数据提示IL13受体是介导选择性杀死肿瘤的引人注目的靶位。

现在已知抗肿瘤免疫性的主要介体是CD4⁺Th1细胞和CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。由于朝向Th2的免疫偏移抑制Th1发生，已经提示在癌症患者体内诱导Th2应答是阻遏肿瘤免疫监视的主要机制。Terabe等人示出IL13抑制剂(sIL13R2-Fc)在小鼠模型中抑制肿瘤复发。应用STAT6或IL4R剔除的小鼠也发现相似的观测结果，但应用IL4剔除的小鼠没有观察到类似的结果。总之，这些结果表明IL13在体内抑制抗肿瘤免疫性中起重要作用。因此，抑制IL13可以促进癌症患者的抗肿瘤免疫性。

已经证实基于抗体的治疗方法在治疗各种癌症中非常有效。例如，已经分别被成功用于治疗乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤。本发明提供了治疗癌症的另外的方法，这些方法克服了常规治疗方法的限制，并提供了从下文详细描述中将显而易见的额外优势。

发明概述

本发明涉及用新的抗IL13单克隆抗体治疗表达IL13的癌症和/或肿瘤。本发明使用的抗体包括新的抗IL13抗体，它们特异性并高亲和性地结合糖基化和非糖基化的人IL13，但不结合小鼠IL13，并且以约1:2(MAb:IL13)的摩尔比中和人IL13活性。包含衍生自所述抗体的轻链和/或重链可变区的抗原结合区的抗体也包括在本发明中。本发明的抗体可以是单克隆的，单克隆抗体可以是人抗体、嵌合抗体或人源化抗体。