[发明专利]一种新型氮杂吲哚‑2‑酮类FGFR1抑制剂及其抗肿瘤活性

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤作用的氮杂吲哚-2-酮类化合物的化学结构。另外，本发明还涉及该种化合物的FGFR1非ATP竞争性抑制机制以及抗肿瘤用途等。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor receptor，FGFR)属于受体型蛋白酪氨酸激酶，参与调节细胞增殖、凋亡、新生血管生成、迁移及侵袭等过程。目前已知的FGFR主要包括4种类型，即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，其中FGFR1与肿瘤的关系最为密切。作为重要的抗肿瘤药物作用靶点，FGFR1的小分子抑制剂的研发受到越来越多的重视，目前尚未有FGFR1抑制剂进入临床使用，因此开发具有我国自主知识产权的新型FGFR1小分子抑制剂具有十分重要的意义。此外，FGFR1小分子抑制剂可以抑制肿瘤组织新生血管的生成及肿瘤细胞的生长、分裂和转移，且不杀伤正常细胞，安全性高，具有很好的发展前景。

目前的FGFR1小分子抑制剂大部分为ATP竞争性抑制剂，这些传统的ATP竞争性抑制剂药物有着共同的缺点：1)特异性靶向性差，毒副作用大，易产生多药耐药；2)对FGFR1的抑制效果会受到环境ATP浓度的影响，在高ATP浓度的组织或细胞状态中易失去药理作用。鉴于非ATP竞争性抑制剂在以FGFR1为靶点的新药设计和研发中的重要性，寻找新的非ATP竞争性小分子抑制剂成为是目前的FGFR1靶向药物的研究热点。非ATP竞争性抑制剂是指小分子作用于非ATP结合域或形成非活性的ATP结合口袋。

目前还没有氮杂吲哚-2-酮类FGFR1非ATP竞争性小分子化合物的研究报道，本发明人经过长期和艰苦的研究实验，设计、合成最终得了一系列氮杂吲哚-2-酮类化合物，并经药理活性检测发现它们具有良好的FGFR1体内外抑制活性及靶向选择性，尤其是其属于非ATP竞争性抑制剂，能用于治疗各种FGFR1高表达的肿瘤。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供新的FGFR1抑制剂抗肿瘤化合物类型及其药物。具体而言，本发明提供了式(A116)所示的化合物或者其药学上可接受的盐：

化合物(A116)为：

(Z)-3-[4-(4-甲基-哌嗪)苄叉苯胺]-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-2(3H)-酮

(Z)-3-[4-(4-Methylpiperazin-1-y1)benzylidene]-1H-pyrrolo[2，3-b]pyridin-2(3H)-one

本发明的目的之一是提供一种新型的氮杂吲哚-2-酮类FGFR1抑制剂。

本发明的目的之二是提供一种新型的FGFR1抑制剂的制备方法及抗肿瘤活性。

在本发明中，我们首先利用化学方法合成了新型的氮杂吲哚-2-酮类化合物A116。利用体外激酶层次上的活性筛选实验证实了化合物A116具有强烈的FGFR1抑制活性，同时，对其它激酶抑制活性较弱，具备良好的激酶选择性(详情见实施例1)。细胞层面上实验也证实这两个化合物可以有效抑制FGFR1及其下游信号p-Akt和p-Erk的磷酸化水平(详情见实施例2)。我们利用激酶ATP竞争性抑制实验考察了化合物A116对FGFR1的抑制结合模式，本发明的所涉及的化合物与FGFR1的抑制结合方式为非ATP竞争性抑制(详情见实施例3)。

附图说明：

这里所列举的化合物只是为了更好地说明本发明的化合物类别和结构形式，并非限制本发明。

图1说明合成的化合物A116的化合物结构；

图2说明激酶选择性抑制测试；

图3说明化合物细胞水平上化合物的抗肿瘤活性验证；

图4说明化合物可有效抑制H460肿瘤细胞中EGFR及其下游蛋白的磷酸化；

图5化合物A116对FGFR1的非ATP竞争性抑制结合模式。

实施例1化合物体外抑制FGFR1的活性和选择性