[发明专利]一种尼莫地平的脂肪乳注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种尼莫地平的脂肪乳注射液及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

尼莫地平（Nimoldipine）是一种双氢吡啶类钙拮抗剂，它能选择性与L型Ca^2＋通道结合，具有较高脂溶性，极易通过血脑屏障，在脑中较其他阻断剂有较大的容积分布和较强的受体结合力，其脑保护机制主要有：（1）直接作用于神经元，阻滞Ca^2＋通道，减少Ca^2＋内流，抑制细胞内Ca^2＋超载使继发性损害和脑水肿减轻；（2）作用于血管平滑肌，抑制脑缺血细胞去极化时K^＋外流，解除Ca^2＋内流引起的平滑肌细胞收缩和血管痉挛，从而改善脑循环。尼莫地平作为一选择性扩张脑血管作用较强的钙拮抗剂，被认为是治疗脑血管痉挛和脑缺血疾患的理想药物。临床药理学和治疗研究证明，尼莫地平对蛛网膜下腔出血、偏头痛、脑卒中、突发性耳聋、由慢性脑血管疾患所致的脑功能紊乱等疾病有良好的治疗效果。

尼莫地平固体制剂口服后在消化道吸收良好，但由于首过效应大，其生物利用度仅为静脉注射的3％～28％，且显效较慢。尼莫地平注射液的研制补充了口服制剂存在的不足。但是由于尼莫地平为难溶性药物，临床上所用的尼莫地平注射液（商品名为尼膜同）均使用较高浓度的乙醇以增加药物的溶解度达到药用浓度，因此导致尼莫地平注射液临床使用时具有较大的局限性：首先，给药时需要使用特殊的三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时滴注；其次，尼莫地平注射液必须以1～2mg/h的速度慢速滴注，否则病人无法耐受其副作用，即10mg药物所需滴注时间一般需至少5小时；再次，尼莫地平注射液在与葡萄糖或生理盐水混合滴注过程中易出现析晶现象，导致用药安全性降低且长期使用该制剂会对病人血管产生严重的刺激作用并增加静脉炎症的风险。

鉴于尼莫地平注射液上述局限性，为使尼莫地平更好地发挥临床疗效，降低药物的副作用，将其包载进油相制备成脂肪乳注射液是一种很可行的解决方案。中国专利CN 1732936A公开了一种尼莫地平乳注射液及制备方法，该专利的处方组成中含有一定量的苯甲醇，作为助溶剂从而提高了乳剂的载药能力。但苯甲醇在注射液中运用存在较大风险，容易发生不良反应，国家食品药品监督管理总局早在几年前就已经发文要加强管理，并严禁用于儿童肌肉注射。中国专利   CN 101416942A公开了一种尼莫地平亚微乳注射液及其制备方法，该发明处方组成中除了含有乳化剂外，还添加助乳化剂使乳化剂更稳定，包括油酸及其盐、亚油酸及其盐、胆酸、去氧胆酸及其盐等中的一种或一种以上的组合物。但这一类成分具有较强的溶血作用，用于静脉注射存在较大风险，必须严格规定其用量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全，稳定，有效，易于生产和储运的尼莫地平脂肪乳注射液。

本发明的另一目的在于提供一种制备尼莫地平脂肪乳注射液的方法。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

本发明的尼莫地平脂肪乳注射液，由尼莫地平、注射用油、注射用磷脂、注射用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水组成，其配方如下：

尼莫地平                          0.01~0.2%；

注射用油                          5~20%；

注射用磷脂                        0.1~2%；

注射用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂    0.1~2%；

等渗调节剂                        1~5%；

pH调节剂                         适量调节pH至4.0~9.0；

注射用水加至                      1000ml。

注射用油可选自大豆油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、茶油、花生油、中链甘油三酸酯中的一种或几种以任意比例的混合物。

注射用磷脂可选自天然蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、天然大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的一种或几种以任意比例的混合物。

注射用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂优选为德国巴斯夫公司生产的Solutol? HS15。

等渗调节剂可选自注射用甘油、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一种或几种以任意比例的混合物。