[发明专利]用于预防、诊断、和治疗动脉粥样硬化的以氧化磷脂为靶向配体的基于纳米粒子的传输系统

说明书

相关申请

本专利申请的优先权为美国临时专利。

该美国临时专利申请号61/775,420，申请日2013年3月8日，本申请通过引述将该美国临时专利申请全部内容并入本申请。

发明领域

本发明所公开的内容一般而言与使用氧化磷脂作为靶向配体涂覆在基于纳米颗粒的药物/营养输送系统的领域。所述输送系统可将巨噬细胞作为特定靶向——该等巨噬细胞在血管壁中动脉粥样硬化病变的发展中是决定性细胞，以显著增加该输送系统在动脉粥样硬化的预防、诊断和治疗方面的生物利用度和特异性。

发明背景

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因，导致了超过一半以上的因心血管病死亡的病例。胆固醇在血管壁的累积被称为斑块，这是在动脉粥样硬化的发展的标志事件。动脉粥样硬化是一种渐进性疾病，以在动脉中的脂质斑块形成作为特征。巨噬细胞通过促进胆固醇的积累，在主动脉壁增加炎症反应起到动脉粥样硬化病变的进展中起重要作用（Kunjathoor et al.,2002;Ludewig and Laman,2004）。在单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，趋化因子）及其受体引导单核细胞迁移进入血管内膜之后，这些单核细胞在动脉壁的内膜层分化为巨噬细胞。这些巨噬细胞接收富含胆固醇的低密度脂蛋白（LDL），导致承载胆固醇的巨噬细胞（泡沫细胞）形成，这是动脉粥样硬化病灶形成的早期特征。早在1979年，诺贝尔奖得主Brown和Goldstein发现氧化LDL（氧化低密度脂蛋白）的摄取和降解率与常住小鼠腹腔巨噬细胞的原生低密度脂蛋白相比高20倍（Brown et al.,1979;Goldstein et al.,1979。他们将氧化低密度脂蛋白结合位点命名为巨噬细胞清道夫受体，以体现这些氧化低密度脂蛋白结合位点在清除修饰低密度脂蛋白的作用。从那时起，清道夫受体已引起了巨大的研究关注。巨噬细胞清道夫受体AI、AII和CD36是参与富含胆固醇氧化低密度脂蛋白的摄取过程的主要膜蛋白(de Winther et al.,2000;Kunjathoor et al.,2002)。在缺乏CD36的小鼠中进行的研究显示在主动脉病变的尺寸有非常显著的降低（76.5％），以及从这些小鼠中分离的腹腔巨噬细胞显示在oxLDL的结合和氧化低密度脂蛋白的摄取两方面减少60％-80％(Febbraio et al.,1999)。这表明CD36介导的氧化低密度脂蛋白的摄取在动脉粥样硬化过程中泡沫细胞的形成和病灶发展是必需的(Febbraio et al.,2000;Moore and Freeman,2006)。CD36以及与病变严重程度相关性很好(Curtiss,2009;Febbraio et al.,2000;Moore and Freeman,2006)。心血管疾病因为缺乏以便及早发现和有针对性进行预防和治疗的技术而被称为无声杀手。靶向CD36是对动脉粥样硬化进行诊断和有针对性的预防和治疗一种很有前途的途径(Berliner et al.,2009;Harb et al.,2009;Lipinski et al.,2009;Silverstein,2009)。

目前，尚无专门针对对动脉粥样硬化病变的技术和方法。因此，目前不能对动脉粥样硬化和相关疾病进行有效率的和早期诊断、预防和治疗。

因此，目前需要能改善动脉粥样硬化和相关疾病的预防、诊断和治疗的方法和组合物。

发明综述

在一个方面，本发明提供了一种组合物，该组合物包含多个纳米颗粒，这些纳米颗粒包含一种或多种氧化磷脂，这些氧化磷脂被封包于所述纳米颗粒之内，附着在所述纳米颗粒的表面上，或整合到所述纳米颗粒的结构中。

在一些实施方案中，这些纳米颗粒选自脂质体，polymersomes，微球，微结构化脂质的载体，纳米结构化脂质的载体，或其中组合。