[发明专利]FGF-R4受体特异性拮抗剂

说明书

本申请是申请日为2009年07月07日、中国申请号为200980134842.3、发明名称为“FGF-R4受体特异性拮抗剂”的发明申请的分案申请。

本发明的主题是对FGF受体4(FGF-R4)特异性的拮抗剂，使得它有可能抑制这种受体的活性。这些拮抗剂特别是对FGF受体4(FGF-R4)特异性的抗体。

本发明的主题还有这些拮抗剂的治疗用途，特别是在血管发生领域中及在某些类型的癌症的治疗中。

FGF（成纤维细胞生长因子）是最早记载为能够在体外和在体内刺激血管细胞增殖，迁移和分化的分子之一。有大量的文献描述FGF在体外和在体内对血管发生和毛细血管形成的诱导。通过促进由肿瘤募集的血管形成，FGF还涉及肿瘤血管发生。

人FGF家族包括至少23个成员，它们都具有保守的120个氨基酸的中央域。它们如下发挥它们的生物学活性，即与它们的酪氨酸激酶型高亲和力受体(FGF-R)和硫酸类肝素蛋白聚糖（即在大多数细胞表面和细胞外基质上存在的成分）（低亲和力结合位点）相互作用，从而形成三元复合物。有些FGF具有对数种FGF-R的高亲和力，而其它特异性活化一种受体或一种受体同等型。

FGF-R4特异性配体已经由Xie等人（Cytokine，1999，11：729-35）鉴定。这种称作FGF19的配体是专门对FGF-R4具有高亲和力的配体，而且它对受体的结合是肝素依赖性的或硫酸类肝素依赖性的。FGF19已经在成年动物中鉴定到，只在肝细胞和小肠中，它在那里调节肝对胆汁酸的合成。它表现为胚胎发育期间涉及的生长因子，而且表现为涉及斑马鱼和人类中的胎脑发育。

其它FGF-R4配体也有记载，诸如FGF1或FGF2。这些配体强烈活化FGF-R4，但是不是FGF-R4特异性的：它们也结合其它FGF-R（Ornitz等，J.Biol.Chem.，1996，271：15292-7）。

FGF-R4受体的活化导致数种类型的细胞信号传导。其中，最常规的形式对应于FGF刺激FGF-R4后由磷酸化级联介导的信号传导途径的建立。此诱导导致FGF-R4的酪氨酸激酶域的自磷酸化，并用来启动依赖其它信号传导蛋白（诸如AKT，p44/42，JNK等）磷酸化的细胞内信号传导途径。此磷酸化介导的信号传导随细胞类型和这些细胞的表面处存在的共同受体或粘附分子而变化（Cavallaro等，Nat.Cell Biol.3/7，650-657，2001；Stadler等，Cell.Signal.18/6，783-794，2006；Lin等，J Biol Chem.，14：27277-84，2007）。对于FGF-R（包括FGF-R4）重要的另一种信号传导方法是受体在活化后与它的配体一起内化。此机制不依赖于受体的酪氨酸激酶活性，但是依赖于FGF-R4的短C端序列（Klingenberg等，J.Cell Sci.，113/Pt10：1827-1838，2000）。

文献中记载了四种不同形式的FGF-R4。全长形式在位置388处有2种多态变体，即FGF-R4Gly388，它是受体的正常形式，和Arg388形式，它记载于数种肿瘤的背景中（Bange等，Cancer Res.62/3，840-847，2002；Spinola等，J Clin Oncol23，7307-7311，2005；Stadler等，Cell.Signal.18/6，783-794，2006）。还发现了在乳腺肿瘤细胞中表达的可溶形式（Takaishi等，Biochem Biophys Res Commun.，267：658-62，2000）。已经在某些垂体腺瘤中记载了在细胞外部分中截短的第四种形式（Ezzat等，J Clin Invest.，109：69-78，2002）。

FGF-R4主要在自内胚层衍生的组织（诸如胃肠道，胰，肝，肌肉和肾上腺）中表达。

在文献中已知FGF-R4具有数种细胞作用，下面描述主要的三项：

第一，这种受体涉及在体外和在体内控制多种细胞分化过程，诸如骨骼肌分化和再生、间充质组织分化、或骨发生，或另外涉及出生后肝发育期间的肝泡(alveoli)形成。

第二，FGF-R4记载于控制胆汁酸和胆固醇稳态，而且认为涉及控制脂肪过多。另外，在体外和在体内胆汁酸生成和胆固醇生成之间的平衡受FGF-R4控制。