[发明专利]一种盐酸法舒地尔化合物

说明书

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及盐酸法舒地尔化合物。

背景技术

盐酸法舒地尔(Fasudil hydrochloride）化学名称为：六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐，分子结构式如下：

分子式：分子式：C14H17N3O2S·HCl，分子量：327.83。盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，它的分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，为RHO激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。盐酸法舒地尔对促进神经功能的恢复，减轻临床症状，减少病残率有一定疗效。盐酸法舒地尔具有对缺血性脑血管病的显著神经保护和治疗作用，值得在临床尤其是基层的使用，减少致残率，提高生活质量。预防和改善多种原因引起的血管痉挛,选择性扩张痉挛的血管,改善心,脑缺血能力改善脑灌注,增强大脑抗缺氧能力，抑制脑神经细胞受损,促进神经元轴突生长，.减轻受累脑细胞组织的炎性反应。

在现有技术中，有众多专利对盐酸法舒地尔的合成工艺及制剂生产进行了深入的研究，CN101723934公开了一种盐酸法舒地尔的精制方法，最后在水相中加入正丁醇来析出结晶；CN101863880、CN101962379公开了盐酸法舒地尔的制备或精制，最后都是通过加入甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶；CN101973981公开了先将盐酸法舒地尔溶于甲醇、乙醇或水后，再加入甲基乙基酮或甲基叔丁基酮来结晶；CN101985444公开了一种盐酸法舒地尔新晶型，其是在正丁醇和水的混合液中结晶的；CN102002036公开了通过乙酸乙酯与正己烷重结晶的方法精制盐酸法舒地尔；CN102020636、CN102070612、CN102603715公开了用盐酸-乙醇溶液搅拌析晶；CN102020635公开了用醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃得到盐酸法舒地尔半水合物结晶；CN102060845、CN102060844分别公开了用正丁醇-水和异丙醇得到盐酸法舒地尔的两种结晶；CN02120739、CN103044403和CN103509002公开了在水、醇等中重结晶得到盐酸法舒地尔的制备方法；CN102199123A公开了盐酸法舒地尔在无水甲醇和无水乙醚中制得的新晶型；CN102225929公开了盐酸法舒地尔水合物的结晶；CN102241669公开了一种盐酸法舒地尔的制备，其通过加入甲醇来析出结晶；CN102775387公开了用甲醇、乙醇、水或它们的混合物制备盐酸法舒地尔结晶；CN103030629公开了用甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂制得盐酸法舒地尔结晶；以及CN103450157中通过沉淀剂四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚来析出盐酸法舒地尔结晶。从上述众多的文献可以看出，盐酸法舒地尔是一种晶型丰富的化合物。

本发明人在长期的科研实践中，深刻认识到，药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高盐酸法舒地尔药物的稳定性，优先考虑使用其晶体形式。本发明人意外的发现了盐酸法舒地尔的新晶型，它具有很好的稳定性和生物利用度。

发明内容

本发明提供盐酸法舒地尔化合物，将盐酸法舒地尔或其晶型溶于水中，加异戊醇与乙腈的混合液（体积比v/v为3：2）使析晶得所述晶型，在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，其性质稳定，收率高，无毒性。本发明还具有生产周期短的优点，进而进一步提高了生产效率，药物安全性高。同时提供盐酸法舒地尔晶型的制备方法。

本发明提供盐酸法舒地尔化合物，为其新晶型，其X-射线粉末衍射图以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.40，10.65，11.32，12.46，14.88，17.16，18.47，18.69，19.24，22.08，22.74，25.40，25.54，26.57和28.40处具有特征峰。

在另一个优选的方面，本发明的盐酸法舒地尔化合物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

本领域技术人员应当理解的，本发明所列的晶型数据，由于多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图的出峰位置或者强度会存在一定的差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图中的衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。