[发明专利]利用双波长微流技术制备9β,10-α-去氢黄体酮缩酮的方法及双波长微流光化学反应器

说明书

技术领域

本发明属于有机光化学合成技术领域，特别涉及利用双波长微流技术合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法，以及用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器。 

背景技术

去氢孕酮是一种人工合成的孕激素。与天然激素黄体酮相比，去氢孕酮具有反式构型，因此这类药物在消化吸收和代谢过程中异常稳定，具有非常高的口服活性。此外，去氢孕酮药物不存在雄激素、雌激素、皮质激素等激素的副作用，是目前最为理想的孕激素药物。[H.M.Fatemi,C.Bourgain,P.Donoso1,et al.Human Reproduction Vol.22,No.5pp.1260–1263,2007.M.H.Omar,M.K.Mashita,P.S.Lim,M.A.Jamil,Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology97(2005)421–425]。这类孕激素药物一经问世，引起世界范围内的药物研究者的关注，其合成方法也成为化学工作者研究的热点。 

利用黄体酮合成去氢孕酮的关键步骤是从9α,10β-去氢黄体酮缩酮光化学异构化反应生成9β,10α-去氢黄体酮缩酮。2010年本案申请人的发明专利“光化学异构化反应合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法”（申请号201010621400.6），公开了一种利用釜式（Batch）双滤光反应系统替代传统的改换光源方法，该技术不仅可以抑制光化学副产物的产生，又能够大幅度地延长光源的使用寿命。研究表明该技术能够非常方便地实现规模化的工业生产。但传统釜式光化学反应器存在一个致命的缺陷，即釜式光化学反应器中的光异构化反应的传质传热效率低，靠近光源部分的光反应液被过度光照，而远离光源部分的光反应液却光照不充分，由此导致光反应不均匀，反应结束时产物中仍旧不可避免地出现种类繁多的副产物。 

近年来有机合成的瞬时化学（Flash Chemistry）与微流（Microflow）技术的结合应用为有机光化学合成开辟了一片新天地[Jun-ichi Yoshida,Aiichiro Nagaki,and Takeshi Yamada,Chem.Eur.J.2008,14,7450–7459；Michael  Oksana Shvydkiv,Molecules2011,16,7522-7550]。本案申请人申请的发明专利“利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3的方法及微流光化学反应器”（申请号：201310560401.8），使维生素D3的收率大幅的得到了提高。 

发明内容

本发明的目的之一是针对传统釜式（Batch）光化学反应器存在的问题，借助微流光化学反应技术，抑制光异构化反应副产物，优化9α,10β-去氢黄体酮缩酮光异构化反应条件，从而提供一种利用双波长微流技术制备9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法。 

本发明的目的之二是提供一种用于制备9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器。 

9β,10α-去氢黄体酮缩酮的合成路线如下所示。从合成路线中可以看出，当9α,10β-去氢黄体酮缩酮被过度光照时，将生成1、2、4、5等诸多结构的副产物。动力学研究表明，在传统的釜式光化学反应器中，9α,10β-去氢黄体酮缩酮1经光照生成开环三烯化合物2，其转化率只有控制在20～25%之间，才能够有效地抑制开环反应的副产物。开环三烯化合物2在波长长于300nm的光照下翻转关环生成目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮。由于各步反应都是一个可逆过程，所以产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮在过度光照的条件下仍能转化为其它的副产物。 

本发明借助双波长微流光化学反应器传质传热效率高的特性，利用双波长微流光化学异构化反应合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法包括以下步骤： 

（1）9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环光化学断键反应 

将原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮溶于中等极性溶剂中，在室温下配制成浓度为0.5～1.5wt%的溶液，加入与原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的摩尔比分别为500∶1～2,000∶1的抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；