[发明专利]靶向亲水性聚合物-雷公藤甲素结合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种靶向水溶性聚合物-雷公藤甲素结合物及其制备方法，具体涉及一种叶酸类化合物-聚谷氨酸-雷公藤甲素前体药物及其制备方法。

背景技术

雷公藤（Tripeterygium wilfordii）属卫茅科植物，又名黄藤、黄藤木、典蜡藤、断肠草等。本属植物在我国主要分布在长江流域以南的浙江、湖南、安徽、福建、、广东、广西、云南等省以及东北长白山地区。本品作为草药在民间流传已久，主要药用部分是根，具有活血化癖、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效，但有毒。近几年来研究表明雷公藤具有抗炎、抗菌、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤等作用，在类风湿性关节炎、肾炎、银屑病、哮喘、红斑狼疮及各种皮肤病，均取得了不同程度的疗效。

在雷公藤的各种成分中，二萜类化合物药效最强。雷公藤甲素，也叫雷公藤内酯醇，是研究最多的成分，它是治疗肿瘤的主要有效成分之一，亦是主要有毒成分。对白血病患者离体白细胞有明显的抑制或杀灭作用。0.1和0.25mg/kg对小鼠L1210、P388具有明显活性，生命延长率在159%以上，并使部分动物长期存活。雷公藤甲素对检测的三个国内胃癌细胞系均显示较明显的生长抑制作用。

雷公藤甲素纯品为白色柱状结晶，几乎不溶于水，并且毒副作用大。这些缺点大大妨碍了其在临床应用方面的进一步推广。因此在提高雷公藤甲素水溶性的同时，降低其毒性，提高药物的药理学半衰期，增强其稳定性及到达靶部位的几率，改变给药途径和改善生物利用度，和水溶性高分子聚合物键合成为本发明的目的。

聚谷氨酸（Polyglutamic acid，PGA）最早发现于1937年。研究人员在炭疽芽胞杆菌与糖化菌的细胞荚膜中发现PGA，是某些微生物荚膜的主要成分之一。之后在枯草芽胞杆菌和纳豆杆菌中也发现PGA。PGA是由谷氨酸单元以肽键的形式缩合而成的一种类多肽分子。

PGA具有以下突出的优点：（1）生物可降解性，PGA在体内可被溶酶体降解为内源性谷氨酸而直接被生物体吸收；（2）易修饰性， PGA主链上大量羧基易于修饰、易于和药物结合；（3）增溶性， PGA可以增加药物的溶解度和稳定性。PGA这些特性使得它成为了一种非常理想的药物载体。

叶酸类化合物受体在一部分人体肿瘤（卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、脉络膜癌、室管膜细胞癌等）细胞表面过分表达，而正常组织很少有叶酸受体过分表达。它们有潜力作为抗癌治疗靶点，能被化疗、免疫治疗、放射治疗以及基因治疗等多种途径利用。叶酸类化合物与肿瘤特异性单克隆抗体相比，具有费用低、化学稳定性和生物稳定性高、体积小等优点，而且叶酸类化合物配体与受体的结合具有特异性、选择性、饱和性等特点。因此叶酸类复合物作为肿瘤诊断和治疗药物具有很大的研究开发前景。相关药物Vintafolide（一种针对叶酸受体的小分子偶联物，目前被用于铂类耐药性卵巢癌，以及在非小细胞肺癌）已经进入临床2期研究。

因此，本发明的目的是通过化学方法用聚谷氨酸水溶性聚合物与叶酸类化合物、雷公藤甲素结合，由此提高雷公藤甲素的溶解性，并使其具有靶向性，降低其毒副作用，延长雷公藤甲素在生物体中的循环半衰期，以保证适当的药物浓度和提供缓释功能。

发明内容

按照本发明的一个方面，提供了通式(I)的靶向水溶性聚合物-雷公藤甲素结合物：

 (I)

其中：

P为水溶性聚合物，选自由α-聚谷氨酸、γ-聚谷氨酸等所组成的组；

n是一整数，最大不超过P上的端基活性官能团数；

L为连接基团，选自由O(CH₂)_kCO、O(CH₂)_kOCO、O(CH₂)_kKNHCO、NH(CH₂)_kOCO、NH(CH₂)_kNHCO、NH(CH₂)_kCO组成的组，其中k为0～6的整数；

T为靶向分子，选自叶酸类化合物；

Z为连接基团，选自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基组成的组；

D为雷公藤甲素。

在本发明的优选实施方案中，聚谷氨酸优选γ-聚谷氨酸。