[发明专利]硫色满类化合物及其合成方法和制备抗真菌药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗真菌的硫色满类化合物、这种化合物的合成方法及其在制备抗真菌药物中的应用。

背景技术

脚癣、癣菌病、念球菌病和隐球菌脑膜炎等疾病多起因于真菌感染。近年来，由于广谱抗生素、免疫抑制剂和各类激素类药物的广泛使用,加之放化疗、器官移植等治疗方法的应用以及感染HIV等多种原因，导致人体免疫系统功能下降,被真菌感染的机会增加，致使真菌类疾病的发病率和死亡率不断上升。另外，临床治疗中存在的耐药性及抗菌谱窄等问题，也加剧了真菌感染疾病的治疗难度。因此迫切需要开发出广谱、高效、低毒的新型抗真菌药物用于临床治疗。

抗真菌药物通常分为多烯类、氮唑类、烯丙胺和硫脲类等类别，硫色满酮是近年来迅速发展起来的含硫抗真菌药物，研究表明，它对新型隐球菌、酵母菌、小孢子丝菌、霉菌及毛癣菌等几种重要的病源菌都有较强的抑制活性。硫色满酮的化学结构式为：

为研发高效低毒的抗真菌药物,目前对硫色（满）酮的结构修饰主要集中1、3、4位。其中，1位修饰生成硫色（满）酮1,1-二氧化物，3位修饰物包括β-氨基酮化合物、3-苄基-6-氯硫色满酮和3-苄基-硫色满酮，4位修饰目前较多的是杂原子及含氨基基团的修饰。经以上修饰得到的硫色酮衍生物，其抗真菌活性有不同程度的提高，或对某类真菌具有较高的活性。然而，硫色（满）酮类抗真菌药物远不止于此，本发明根据硫色（满）酮类化合物的构效学关系，进一步研究获得抗真菌活性更优、品种更多的硫色（满）酮类化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫色满类抗真菌化合物，该化合物对常见致病真菌以及深部真菌都具有较强的抑制活性，而且具有毒性低、稳定性好、抗真菌谱广、安全性好等特点。本发明还提供该硫色满类抗真菌化合物的制备方法及其在制备治疗系统性真菌感染的药物中的应用。

一种硫色满类化合物，化学结构如式（I）：

式（I）中：

Z选自硫（S）、亚硫酰基或磺酰基

Y选自碳或氮；

R₆选自氟、氯、溴、碘、氢、C₁-C₃的烃氧基或C₁-C₄的烃基；

R₅、R₈分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；

R₇选自氟、氯、溴、碘、氢、C₁-C₃的烃氧基、氨基或选自以下五元或六元含氮杂环：

其中：

W、V、M、G分别独立地选自氢、C₁-C₄的烃基、羟基、C₁-C₄的烃氧基或氨基，所述氨基中的一个或多个氢可以被C₁-C₄烃基所取代；

L选自氢、C₁-C₄的烃基、羟基或C₁-C₄的烃氧基。

所述式（I）硫色满类化合物中，优选的方案为：Z为磺酰基；Y选自碳或氮；R7选自氟或C₁-C₃的烃氧基；R5、R6、R8均为氢。

本发明硫色满类化合物合成方法，按下步骤：

以式（Ⅱ）化合物为原料，在极性溶剂中，在氢负离子还原剂的作用下，反应获得式（Ia）固体化合物,即Z选自硫的式（I）硫色满类化合物产品；所述极性溶剂选自二甲亚砜、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水中的至少一种；所述氢负离子还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、异丙醇铝或乙硼烷或它们的衍生物，其反应式如下：

其中Y选自碳或氮；

R₆选自氟、氯、溴、碘、氢、C₁-C₃的烃氧基或C₁-C₄的烃基；

R₅、R₈分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；

R₇选自氟、氯、溴、碘、氢、C₁-C₃的烃氧基、氨基或选自以下五元或六元含氮杂环：