[发明专利]一种长循环伊立替康脂质体组合物及其制备方法

权利要求书

1.一种长循环伊立替康脂质体组合物，其特征在于，包含如下重量份的组分：

伊立替康主药                                        1份

氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱            2~4份

胆固醇                                        0.5～1.5份

培化磷脂酰乙醇胺                              0.4～1.2份

金属螯合剂                                   0.04～0.1份；

其中所述伊立替康主药为伊立替康单体、其药学上可接受的盐或其药效上非劣性的衍生物。

2.一种长循环伊立替康脂质体组合物，其特征在于，包含如下重量份的组分：

伊立替康主药                                        1份

氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱            3~4份

胆固醇                                          1～1.5份

培化磷脂酰乙醇胺                                1～1.2份

金属螯合剂                                  0.04～0.08份；

其中所述伊立替康为伊立替康单体、其药学上可接受的盐或其药效上非劣性的衍生物。

3.根据权利要求1或2所述的长循环伊立替康脂质体组合物，其特征在于，还任意地包括以下任一条件：

所述培化磷脂酰乙醇胺，为聚乙二醇1000化磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇2000化磷脂酰乙醇胺或聚乙二醇5000化磷脂酰乙醇胺；

所述金属螯合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的长循环伊立替康脂质体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，将氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和培化磷脂酰乙醇胺混合，加入有机溶剂溶解，冷冻干燥得冻干粉；将冻干粉加入硫酸铵溶液和金属螯合剂，乳化，均质，过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的硫酸铵，得空白脂质体；加入伊立替康水溶液，充分孵化，过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的伊立替康，除菌过滤，制得伊立替康脂质体。

5.根据权利要求1-3中任意一项所述的长循环伊立替康脂质体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1） 将氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺和任选包含的抗氧剂加入有机溶剂中，搅拌分散均匀，冷冻干燥，得冻干粉；

（2） 将冻干粉加入含金属螯合剂的硫酸铵溶液，经高剪切乳化机充分乳化，在45℃～60℃的条件下，通过均质机、纳米挤出机制备成空白脂质体，过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的硫酸铵，得空白脂质体；

（3）将伊立替康在55℃～60℃下溶解于碱性物质溶液中得伊立替康溶液，pH值为6.5~7.0，加入步骤（2）制得的空白脂质体，充分孵化，孵化后样品继续过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的伊立替康，浓缩样品，加入任选包含的渗透压调节剂至伊立替康浓度为4～6mg/ml，经除菌过滤，即得伊立替康脂质体组合物。

6.含有权利要求1~3中任意一项所述的长循环伊立替康脂质体组合物的脂质体注射剂。

7.根据权利要求6所述的长循环伊立替康脂质体注射剂，其特征在于：还包含渗透压调节剂、抗氧剂注射制剂辅料；所述渗透压调节剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、山梨醇、甘露醇和右旋糖酐中的一种或几种，优选为4~10%的葡萄糖溶液；其用量以重量份计为10~15份，优选为10~13份；所述长循环伊立替康脂质体组合物还包含抗氧剂，所述抗氧剂为α-生育酚；其用量以重量份计为0.01~0.02份。