[发明专利]一种长循环伊立替康脂质体组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体是涉及一种长循环伊立替康脂质体组合物及其制备方法和应用。

背景技术

伊立替康（Irinotecan Hydrochloride），化学名称为：(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基1,4'-联哌啶-1'-羧酸酯，化学结构式为：

伊立替康的药理作用显示：在体外实验中，并未发现伊立替康或其代谢产物SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PO3胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)，并有抗人异种移植肿瘤的活性(Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-5和SC-6胃腺癌)。伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病)也有抗瘤活性。

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。伊立替康为抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂(L-抗肿瘤和免疫抑制剂)。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I-DNA-伊立替康（或SN-38）三联复合物相互作用，从而引起DNA双键断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA双键断裂。

伊立替康化学结构中存在饱和内酯环具有pH依赖性，在生理条件下会可逆的转变为其羧酸盐形式，而使抗瘤活性明显降低。国内现上市有伊立替康注射液及其冻干粉针制剂，临床上经静脉给药后，游离药物直接处于正常的生理环境下（pH值为7.35～7.45），其结构中的内酯环易发生水解反应转变为羧酸盐形式的开环杂质，从而使抗肿瘤活性大大降低。而且，伊立替康普通制剂胃肠道毒性大，主要表现为中性粒细胞减少和迟发性腹泻。

脂质体（liposomes）最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散进行电镜观察时发现的。脂质体作为一种药剂新技术，近年来的研究表明它具有如下优点：①水溶性及脂溶性两种类型药物都可包裹在同一脂质体中，药物包封率主要与药物本身的脂水相分配系数及膜材性状有关；②脂质体本身对人体无毒和免疫抑制作用；③脂质体在体内使药物具有定向分布的靶向性特性；④药物包裹在脂质体中是非共价键结合，而其他药物载体一般是以共价键与药物结合，进体内后与共价键结合的药物不易与载体脱落，影响疗效，而脂质体中的药物进入体内可在指定部位完全释放出来；⑤脂质体静脉给药时，离开血管进入细胞间质的机会很小，因为脂质体的粒径控制在50～200nm，正常内皮细胞间隙小于10nm，只有增生的肿瘤细胞间隙较大（＞200nm），200nm以下的脂质体容易通过发育不完善的血管壁进入癌组织，同时由于增生过快的肿瘤组织没有完善的淋巴体液回流系统，细胞外液的回流受限制，使得主药更容易储留于肿瘤组织，增加了在癌组织中的浓度，即癌组织血管的渗透储留效应（EPR效应），此现象存在于多种实体癌中，EPR效应促进了脂质体在肿瘤组织的选择性分布，可以增加药效并减少系统副作用；⑥药物被包封于脂质体中后，能够降低药物毒性作用，增强药理作用；⑦PEG化脂质体制剂能够降低药物的消除速度，延长药物作用时间。

专利申请CN200580017600.8公开了一种伊立替康制剂，其通过离子梯度法深度包埋伊立替康，制成脂质双层膜中只有外表面被含有亲水性高分子的表面修饰剂所修饰的脂质体。专利申请CN200610105371.1公开了一种pH梯度法制备长循环伊立替康脂质体的方法。专利申请CN200980154026.9公开了一种盐酸伊立替康脂质体及其制备方法，其中公开了离子梯度法制备含盐酸伊立替康、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG₂₀₀₀的伊立替康脂质体，及包含该脂质体的注射剂。

虽然上述专利文献中记载的处方和方法已经基本上可以制备出包封率较好的脂质体，但都需要采用梯度法，或者说梯度溶液对伊立替康进行包埋，因此伊立替康脂质体的工艺及配方研究仍需要进一步优化，从而进一步提高伊立替康原料的利用率。

发明内容