[发明专利]一种制备泰诺福韦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备泰诺福韦的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

泰诺福韦作为第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性已被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。由于该药的重要影响，印度于2009年9月接受印度非专利药生产商Cipla的请求，拒绝对泰诺福韦进行专利保护，以保障该药能更容易为低收入国家所接受。其化学结构式如下所示：

同时，由于泰诺福韦在抗病毒治疗领域也有突出效果，除了将其应用于抗艾滋病治疗外，在抗乙肝病毒上也表现出良好的治疗效果。

在2010年发表的期刊文献：Organic Process Research&Development，2010，14，1194～1201通过总结泰诺福韦的现有生产工艺，并对相应的各个环节进行细致比较与优化后提出了一个适用于工业化生产的合成工艺：

该工艺具有很强的生产安全和收率稳定性，但仍存在如下明显缺陷：

1、在生成中间体2的反应中，在镁盐混合物向泰诺福韦转化时，必须将镁盐混合物经由乙酸乙酯逼析后从体系中分离出去，由于该镁盐混合物易吸潮和吸附产品，在实际处理中操作要求高，且十分繁琐；

2、中间体2由于要解离掉两个乙基，必须使用苛刻的解离条件；

3、从成本上来说，由于使用大大过量的三甲基硅烷与溴化钠，无论是生产成本还是环保上都存在严重的缺陷。

中国专利CN102219805中公开了如下一种改进路线：

虽然该工艺克服了上述论文路线的一些缺陷，但是由于其制备中间体1时采用强碱如氢氧化钠在120℃回流反应22小时，该反应条件剧烈，耗时较长，在大生产上难以控制。

中国专利CN201210552918.8中公开了一种以腺嘌呤为原料一锅法制备泰诺福韦的方法，反应式如下所示：

虽然该方法简化了工艺操作，降低了成本，有利于工业化生产，但该方法与现有技术中关于泰诺福韦的制备工艺一样：均是以腺嘌呤为起始原料，而腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯反应会产生7-位取代的副产物：(R)-7-(2-羟基丙基)腺嘌呤，一般情况下这个副产物在7％以上；并且无论改变催化剂、溶剂或温度都没有办法降低该副产物的含量，而这个异构体也会参与后续反应，从而造成后续处理的难题和成本的提高，以致仍然不能理想地满足工业化制备高纯度泰诺福韦的需求。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种制备泰诺福韦的方法，以理想地满足工业化制备高纯度泰诺福韦的需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备泰诺福韦的方法，包括如下反应：

其中：

A为C1～C4烷基羰基或由芳基取代的C1～C4烷基羰基；B为H、C1～C4烷基羰基或由芳基取代的C1～C4烷基羰基；R为C1～C3烷基；R’为C1～C3烷基；

反应a是使式III化合物与R-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯反应生成中间体II，具体包括如下操作：将式III化合物、无机弱碱、R-碳酸丙烯酯溶于有机溶剂中，在90～130℃下反应2～10小时后降至室温，加入强碱，在20～50℃下反应0.5～2小时，然后加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯，在20～50℃下继续反应4～10小时，降至室温，减压浓缩反应体系，得到中间体II；

反应b是使中间体II在无机酸作用下水解脱除保护基，得到化合物I(泰诺福韦)。

作为优选方案，式III化合物由腺嘌呤与酰化试剂发生酰化反应制备而得。

作为优选方案，所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述的强碱选自异丙醇镁、叔丁醇镁或叔丁醇钾；所述的有机溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二异丙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮中的至少一种。

作为优选方案，所述的无机弱碱与式III化合物的摩尔比为1:1～10:1；所述的强碱与式III化合物的摩尔比为1:1～10:1；所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯与式III化合物的摩尔比为1:1～10:1。

作为优选方案，反应b包括如下操作：向中间体II中加入无机酸，在90～110℃下反应3～6小时后降温至室温，继续反应1～2小时，然后经过后处理，得到泰诺福韦。