[发明专利]一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有扩张血管作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为降压药物的用途。

背景技术

随着居民生活水平的提高，日常生活和饮食习惯的改变，我国高血压患者呈逐年上升趋势，高血压严重危害人们的身心健康及生命安全。高血压是心血管患病率和死亡率最常见的危险因子，是多种致病因素共同作用的结果，并受基因、环境的影响。

降压药又称抗高血压药，是一类能控制血压、用于治疗高血压的药物。血管扩张剂直接作用于动静血管的不同部位而通过直接扩张血管，从而达到降压的目的。

近年来被世界卫生组织列为首选并广泛应用于临床的降压药物有：利尿降压药、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、α-受体阻滞剂等。这些降压药都有值得肯定的疗效，但也各有缺点。常用血管扩张剂有：硝普钠，硝酸甘油，肼苯哒嗪等。硝普钠用于高血压急症，起效快，持续时间短，但是本药对光、热极为敏感，容易分解、失效，若用药量过大，可致体内硫氰化合物积聚，通过硫氰氧化酶的作用使之回逆成有毒的氰化物。硝酸甘油降压作用缓和，但是易产生头痛、面红及体位性低血压等不良反应，且易出现耐药性。肼苯哒嗪是可以口服的血管扩张剂，副作用主要为反射性兴奋交感神经，引起肾素分泌增加，心率增快，心搏出量和心肌耗氧量增加，还有钠水潴留。这些都不利于降压，所以，一般不单独应用，常与利尿剂和β受体阻滞剂合用。

尽管人们已经做出了巨大的努力，但是目前仍有35%的高血压患者血压控制不良。在采用了各种降压药物来控制血压的人群中，只有1/3的患者可免于中风和心脏事件。因此，寻找新的具有特色的降压药物仍是长期研究的热点。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一类含吡啶的哌嗪衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了以一类含吡啶的哌嗪衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了含吡啶的哌嗪类衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了含吡啶的哌嗪类衍生物及其药用盐在制备降压药物方面的应用。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

m=1或2；n=1,2或3。

X，Y为N,N原子或C,N原子。

R¹为氢，

R²，R³同时或分别为氢，C₁-C₄的支链或直链烷基。

R⁴，R⁵同时或分别为氢，C₁-C₄的支链或直链烷基，取代的C₁-C₄的支链或直链烷基，卤素原子，腈基，苯基，取代苯基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

m=1或2；n=1,2或3。

X，Y为N,N原子或C,N原子。

R¹为氢，

R²，R³同时或分别为氢，甲基，乙基，异丙基，二甲基。

R⁴，R⁵同时或分别为氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，三氟甲基，氟，氯，溴，腈基，苯基，甲苯基。

本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：

Ⅰ-1）N-环丙基-2-(4-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)丁基)哌嗪-1-基)烟酰胺；

Ⅰ-2）2-(4-(2-(4-叔丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-N-环丙基烟酰胺；

Ⅰ-3）N-环丙基-2-(4-(3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰胺；

Ⅰ-4）6-乙基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丁基)吡啶-2-胺；

Ⅰ-5）2-甲基-6-(3-(4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丙基氨基)吡啶-3,5-二甲腈；

Ⅰ-6）3,5-二溴-6-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺；