[发明专利]一种氯吡格雷片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氯吡格雷片及其制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷是一种二磷酸腺苷(ADP)受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。临床上广泛应用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件: 1.心肌梗死患者（从几天到小于35天）、缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者；2.急性冠脉综合征的患者；3.非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用；4.用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。 

硫酸氢氯吡格雷的化学名称为甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)- 6,7,-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐，其化学结构式如下：

目前，国内仅3家厂家生产硫酸氢氯吡格雷片，包含赛诺菲生产的波立维(Plavix)，其规格为75mg、300mg，制剂规格是以氯吡格雷游离碱(C₁₆H₁₆ClNO₂S) 计，例如规格为75mg片剂折合为硫酸氢氯吡格雷为97.875mg。国内厂家获批规格除75mg、300mg外，还有25mg规格，如深圳信立泰的泰嘉。

氯吡格雷片剂制备过程中存在三个技术难题：①粘冲。氯吡格雷为粘稠的油状物，即便制备成盐，如硫酸氢盐，在压片过程中也易出现粘冲的现象；②稳定性较差。氯吡格雷分子结构中含有酯键和手性碳，对光、热、湿、高pH值均较敏感，容易发生降解，制备过程中也易发生手性反转、与辅料产生相容性问题；③氯吡格雷水溶性差，制剂溶出行为难以控制，不易达到与波立维溶出曲线类似的程度。

由于氯吡格雷具有极强的吸附性，在生产过程中容易吸附在冲头和模具表面，并且原料药微粒之间也容易相互吸附，从而导致粘冲。为解决粘冲问题，本领域技术人员通常会在配方中添加适宜的润滑剂加以克服，常用的润滑剂有硬脂酸镁、氢化蓖麻油、硬脂酸、滑石粉等。

硬脂酸镁是常用的润滑剂，美国专利US4847265、US4847265、中国专利201110226019.4、201010028004.2均采用硬脂酸镁作为润滑剂。氯吡格雷属于噻吩[3,2-c]衍生物，酸性的氯吡格雷与硬脂酸镁合用时会发生化学反应，从而会影响到氯吡格雷的稳定性。波立维配方中未使用硬脂酸镁，且EP1310245也披露硬脂酸镁会导致氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。因此，硬脂酸镁在氯吡格雷制剂中的应用值得商榷。

US6914141 对硫酸氢氯吡格雷制剂中润滑剂进行了相关研究，研究发现当配方中使用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸较硬脂酸镁具有更好的稳定性。国内学者也对氯吡格雷制剂中的润滑剂进行了探索性的研究，201010136423.8 采用滑石粉与液体石蜡组成的混合物作为润滑剂，PEG 6000与氢化蓖麻油1:1组合或微粉硅胶与硬脂酸1:2组合；201110421327.2采用山嵛酸甘油酯和滑石粉的混合物作为润滑剂；201110453376.4采用蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂。

虽然配方是解决粘冲的主要途径，但是制备方法同样是解决制剂问题的重要途径，201010106188.X 采用硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合制备预混合颗粒，将微粉硅胶作为抗粘剂，所制备的预混合颗粒再与其他制剂辅料制备成片剂。所述的预混合颗粒包括或由以下成分构成：硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％；201210547125.7采用β-环糊精包裹，氯吡格雷进入其空穴中，可改善氯吡格雷的性状。

氯吡格雷分子结构中含有酯基和手性中心，容易降解生成氯吡格雷酸，此外，湿热环境和高压条件（压片）下易出现构型转化现象，即氯吡格雷由右旋异构体转化成左旋异构体。左旋氯吡格雷几乎没有抗血小板凝集的作用，其毒性显著高于右旋氯吡格雷，并且会引发惊厥。因此在片剂生产中应尽量避免接触水、高湿环境以提高制剂的稳定性。

WO2005/070464使用氢化植物油和羧甲基淀粉作为润滑剂，可解决片剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；EP1310245使用聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇6000作润滑剂，200610063151.7使用硬脂酸酯棕榈酸甘油酯与微粉硅胶作润滑剂，均可解决氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体。