[发明专利]3-取代-6-(1-取代哌嗪基)-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类衍生物，具体涉及抗肿瘤活性的3-取代-6-(1-取代哌嗪基)-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物、其制备方法及其用途。 

背景技术

目前有大量的文献报道了酞嗪衍生物的生物活性及其药理活性。酞嗪类化合物有一系列的生物活性：如抗微生物、抗真菌、抗细菌、抗肿瘤及抗癫痈活性等，因此，在药物分子设计方面得到了广泛的应用，其抗肿瘤活性的优秀代表为：琥珀酸瓦他拉尼(vatalanib/PTK787)，目前正在进行III期临床试验，并且一系列的II和I期研究正在进行中。三氮唑类化合物由于其生物活性的多样性而备受重视，不同结构的三氮唑类化合物具有不同的生物活性，文献报道了该类化合物具有广谱的抗菌活性、抗肿瘤活性、抗炎活性、抗HIV活性、抗血小板聚集等活性。而哌嗪及其系列化合物是化工产业和医药产业之间承上启下的重要产品,广泛应用于医药、农药。 因此，依据药物分子合成设计拼合原理，合成一系列的3-取代-6-(1-取代哌嗪基)-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物，探讨其药物活性，为药物开发及形成我国自主知识产权保护具有重要意义。 

发明内容

为开发利用现有的临床药物资源，本发明目的在于提供一类3-取代-6-(1-取代哌嗪基)-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物，从而为寻找新的抗肿瘤活性化合物开辟一条新途径；本发明另一目的在于提供其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

本发明所述3-取代-6-(1-取代哌嗪基)-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物结构通式如下： 

        

通式Ⅰ        

R₁为氢、甲基、苯基；R₂为氢、4-氟苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟苯基。

优选如下化合物之一： 

1、2-{4-(1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}-N-(4-氟苯基)乙酰胺

2、2-{4-(1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺

3、2-{4-(1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺

4、2-{4-(1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}-N-(2-氟苯基)乙酰胺

5、N-(4-氯苯基)-2-{4-(3-甲基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}乙酰胺

6、N-(2-氟苯基)-2-{4-(3-甲基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}乙酰胺

7、N-(4-氟苯基)-2-{4-(3-甲基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}乙酰胺

8、2-{4-(3-甲基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺

9、N-(4-氯苯基)-2-{4-(3-苯基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}乙酰胺

10、N-(2-氟苯基)-2-{4-(3-苯基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}乙酰胺

11、2-{4-(3-苯基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺

12、N-(4-氟苯基)-2-{4-(3-苯基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基)哌嗪-1-基}乙酰胺 。

其制备路线： 

具体包括如下步骤：

1、将邻苯二甲酸酐溶于冰醋酸中，滴加水合肼，加热回流。反应结束后，将反应液冷至室温，抽滤，洗涤，真空干燥， 得2, 3-二氢酞嗪-1, 4-二酮；

2、在2, 3-二氢酞嗪-1, 4-二酮中加入三氯氧磷，搅拌升温反应，反应结束后，将反应液冷至室温，加入水中析出乳白色固体，抽滤，洗至中性，真空干燥，得产物1, 4-二氯酞嗪；