[发明专利]化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，涉及化合物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症是当今引起人类死亡的第一病因，研发高效的抗癌药物迫在眉睫。作用于DNA靶点的药物可以通过与DNA相互作用，改变DNA的结构形态，如解开DNA的螺旋结构和延长DNA链等等，从而延迟或者抑制DNA的转录和翻译过程。以DNA及相关酶为靶点设计的药物是目前研究的热点，已有部分药物用于癌症治疗或进入临床研究阶段，如大芳香环类抗肿瘤药物等，但疗效仍不理想。

因而，关于抗癌药物的研究仍有待深入。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或治疗肿瘤的手段。

本发明是基于发明人的下列发现而完成的：由于DNA拓扑异构酶能够在转录和翻译过程中调节DNA的拓扑异构变化，因此DNA拓扑异构酶是一类对于细胞增殖非常重要和必要的一类酶。DNA拓扑异构酶在DNA空间结构，复制转录方面都起着重要的作用，因此抑制拓扑异构酶可以导致DNA发生异常，进而引发细胞凋亡。由此，DNA拓扑异构酶是抗肿瘤药物的一个重要靶点。另外，发明人发现，吖啶类化合物具有平面芳香结构，部分吖啶类化合物可以很好的嵌入DNA链中，是DNA的嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂；而苯并咪唑类化合物能够很好的与DNA的沟槽相互作用，因此将苯并咪唑环与吖啶环通过连接链连起来可以有效的提高两者与DNA的相互作用，目前吖啶这方面的研究鲜有报道。

因而，在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物为具有式I所示结构式的化合物或具有式I所示结构式的化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，

其中，X为NHCH₂、NHCH₂CH₂、NH、S或R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为H、F、Cl、OCH₃、CF₃或碳原子数为1-5的直链烷基，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。本发明的化合物能够与DNA以及拓扑异构酶相互作用，能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或治疗肿瘤。

根据本发明的实施例，Y为2-苯并咪唑基。由此，本发明的化合物能够很好的与DNA的沟槽相互作用，从而有效发挥抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或治疗肿瘤的功效。

根据本发明的实施例，X为NHCH₂，R₁、R₂、R₃和R₄均为H，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基。由此，本发明的化合物抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或治疗肿瘤的效果显著。

根据本发明的实施例，前面所述的化合物具有下列之一的结构：

在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：（1）使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物反应，以便获得式Ⅳ所示化合物；（2）使式Ⅳ所示化合物与三氯氧磷反应，以便获得式Ⅴ所示化合物；（3）使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物反应，以便获得式Ⅰ所示化合物，

其中，X为NHCH₂、NHCH₂CH₂、NH、S或R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为H、F、Cl、OCH₃、CF₃或碳原子数为1-5的直链烷基，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。发明人发现，利用本发明的方法能够快速有效地制备获得前面所述的化合物，且该方法操作简单、方便快捷、适于规模化生产。

根据本发明的实施例，所述苯并咪唑胺类化合物具有式24所示的结构。根据本发明的实施例，所述杂环化合物具有式25-式31之一所示的结构。根据本发明的实施例，所述芳环化合物具有式32或式33所示的结构。由此，能够有效获得前面所述的化合物。