[发明专利]一种4-氯甲基-5-甲基-1;3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法

说明书

本发明公开一种4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的纯化方法，即将4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮粗品溶于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等C1～C4一种或几种醇类混合溶剂在‑10℃～0℃下析晶0‑24h，过滤得到4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮。本发明不仅有成本低、精制效果好、收率高的特点，而且设备要求低、操作简便适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)的纯化方法，属医药化学领域。

背景技术

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)是用于合成仑氨西林、奥美沙坦酯等药物的重要中间体，对其纯化方法的研究具有重要的经济价值和意义，其合成路线如下：

US4554358，US4448732，USP4428806，JP6010571等公开了一种通过4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮，经90℃重排反应生成DMDO-Cl粗品，于91～93℃、2mmHg下蒸馏得到DMDO-Cl，但在工业上2mmHg的真空度较难达到，且DMDO-Cl在高温下易发生分解和聚合反应而变质，收率较低。还有文献报道采用闪蒸的方法得到的DMDO-Cl纯度较高，但收率较低且对设备要求高，不适合工业化生产。

目前DMDO-Cl在工业生产上采用减压蒸馏的纯化方法，收率在40％～45％之间，减压蒸馏的纯度在90％～98％左右，很难达到更高的纯度。此外，对设备要求很高，产能较低，进一步放大受到限制。

专利CN102617542提供了一种DMDO-Cl的重结晶纯化方法，采用的溶剂为烷烃类溶剂及醚类溶剂的一种或多种的混合溶剂，该方法最高收率只能达到69.4％，使用烷烃及醚类溶剂易造成DMDO-Cl在析晶时结块，易粘附在釜壁上，不利于放大生产出料，最重要的是结块后会包裹杂质不利于产品的纯化，且醚类溶剂易爆炸，不易回收，工业上使用受限制，因此开发一种操作简单，低成本，高收率的纯化方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的是DMDO-Cl工业生产上产率低、纯度不高、产能低等技术不足，提供了一种DMDO-Cl的纯化方法。

为解决上述问题，本发明采用的一种技术方案是：(1)4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮，(2)经重排反应生成DMDO-Cl粗品。(3)将DMDO-Cl粗品溶于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等一种或几种醇类混合溶剂在-10℃～-5℃下析晶0～1h，过滤得到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。所获得的DMDO-Cl纯度大于等于99％。

根据本发明，步骤(1)、(2)可参照已公开专利CN102617542进行。

根据本发明，步骤(3)所述的析晶纯化方法采用的析晶溶剂为选自C1～C4醇类溶剂中的一种或几种混合溶剂。所述的C1～C4醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。优选地，析晶溶剂为异丙醇。

DMDO-Cl粗品与醇溶剂的体积比为10∶1～30。

析晶温度为-10℃～0℃，优选地析晶温度为-10～-5℃。

析晶时间为0～24h，优选地析晶时间为0～10h，可进一步优选地析晶时间为0～1h。

本发明采取的技术方案是：一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法，所述方法是对DMDO-Cl粗品的析晶纯化方法，所述的析晶温度为-10℃～0℃，析晶时间为0～24h，析晶溶剂为选自C1～C4醇类溶剂中的一种或几种混合溶剂。