[发明专利]一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法。

背景技术

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）是一种DNA修复酶，具有将ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）转移至各种受体蛋白催化ADP-核糖单元的功能，还具有保持染色体结构完整、参与DNA复制和转录的作用，并且在维持基因组稳定和细胞死亡过程中也发挥着重要作用。进一步研究发现PARP是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子，在其转录过程中发挥着关键的作用，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。PARP抑制剂可以在具有某些基因突变的肿瘤中发挥合成致死作用，与化疗或放疗联合能够增加肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性，增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果，PARP因此也成为当今癌症治疗的一个新靶点。

5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪是PARP抑制剂合成中的一个重要中间体，对其化合物的合成研究具有重要的意义。

5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪目前有多篇已报道的合成方法，但是制备方法有多项弊端，例如反应过于繁琐，反应催化剂较贵，反应条件较为苛刻，收率较低等。例如，公开号为US2011301170A1的专利文献中报道了5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其合成路线如下：

上述合成路线中，反应起始原料4-咪唑甲醛与N-苄基乙醇胺缩合后羟基氯化再关环，最后脱去苄基生成5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪。该反应方法中步骤繁多，收率较低，不易放大生产。

公开号为US20080153843A1的专利文献中也报道了5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法，其合成路线如下：

上述合成路线中，起始原料采用了有毒、具强刺激性的氯乙醛，对环境危害较大；第二步氢化反应中采用了二氧化铂，价格比较昂贵，不易放大生产。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法。主要解决5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪现有制备方法中反应步骤多、收率低、对环境危害较大、成本较高的技术问题。

本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：

一种5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成路线如下：

所述5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的合成方法具体包括如下步骤：

步骤1，起始原料2-氨基吡嗪和氯乙醛缩二甲醇于无水乙醇溶剂中，加入酸溶液调反应体系的pH值为3-4，于40-80℃反应，反应完全后加入碱溶液中和反应体系，然后加入异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂进行萃取，合并有机相，干燥后旋干得吲哚[1,2-A]吡嗪；

步骤2，前述制得的吲哚[1,2-A]吡嗪在钯碳催化剂作用下，进行加氢还原反应，制得5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪。

优选地，所述步骤1中2-氨基吡嗪和氯乙醛缩二甲醇的摩尔比为1:1.2-1:1.8。

优选地，所述步骤1中反应时间为12-18小时。

优选地，所述步骤1中向反应体系加入的酸溶液为浓盐酸，所述浓盐酸为质量百分浓度超过37%的盐酸。

优选地，所述步骤1中反应完全后加入的碱溶液为1N的氢氧化钠溶液。

优选地，所述步骤1中加入碱溶液中和反应体系，使反应体系的pH值为8-9。

优选地，所述步骤2的具体过程为：将所述吲哚[1,2-A]吡嗪溶于乙二醇甲醚溶剂中，加入5%钯碳，用氢气置换3次，室温反应，反应完全后过滤，滤液旋干得5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪。

优选地，所述5%钯碳与吲哚[1,2-A]吡嗪的质量比为0.1-0.3。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

（1）本发明通过设计新的合成路线，提供了一种合成5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的新方法。

（2）本发明提供的合成方法为2步反应，收率分别是90%、70%，总收率为63%。该方法中反应步骤少、反应条件温和、后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产。

具体实施方式

以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。