[发明专利]一种利用手性锍盐侧链稳定多肽α-螺旋二级结构的方法

说明书

本发明公开了一种利用手性锍盐侧链稳定多肽α‑螺旋二级结构的方法，尤其公开了一种含有手性锍盐侧链修饰的多肽化合物及其合成方法，该合成方法涉包括如下步骤：（1）含有非天然氨基酸的多肽固相合成；（2）通过巯基‑烯等反应获得硫醚侧链修饰的多肽化合物；（3）在固相或者液相条件下利用烷基化或苄基化试剂将硫醚烷基化生成锍盐；（4）将步骤（3）的产物经过分离纯化获得含R构型锍盐侧链修饰的多肽化合物并通过圆二色谱等表征方法证明了利用手性锍盐侧链对多肽α‑螺旋二级结构具有很好的稳定效果。本发明简单高效，对于多肽类药物修饰稳定有重要意义。

技术领域

本发明属于化学生物学稳定多肽技术领域，涉及一种通过构建含手性锍盐侧链稳定多肽α-螺旋二级结构的方法，尤其涉及一种含有手性锍盐侧链修饰的多肽化合物及其合成方法。

背景技术

多肽类药物由于其特殊的生理活性、特异性以及低毒性等特点在生物医药行业引起了广泛兴趣。但同时多肽类药物存在稳定性差，易降解，难以穿透细胞膜等缺点。

研究表明α-螺旋大约占蛋白质结构的近30％，很多跨膜蛋白跨膜区便采用α-螺旋构象。而传统的肽类药物由于氨基酸残基数目有限，无法有效形成复杂结构，在生理溶液中有很高自由度并呈无规则线性状态，不仅降低了其特异性同时容易被蛋白酶所降解。

自上世纪八九十年代以来，化学家期望通过各种化学修饰手段，来模拟蛋白多种相互作用以稳定多肽α螺旋。相关技术包括利用酰胺键侧链，二硫键侧链，三唑键等共价方式，或者通过静电相互作用如盐桥等方式稳定。侧链稳定简单讲就是通过侧链偶联氨基酸的位置，一般为i/i+3，i/i+4，i/i+7，i/i+11等共价连接形成位于α螺旋同一面上。其中应用较多的是i/i+4与i/i+7。

上述稳定方法在实际的生物学应用上均有不同的缺点，其中最大的问题便是侧链共价键的稳定性问题，如酰胺键在体内容易被蛋白酶水解，二硫键容易被还原而打开，均不利于多肽的生物学应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用手性锍盐侧链稳定多肽的α-螺旋二级结构的方法，尤其是提供一种含有手性锍盐侧链修饰的多肽化合物及其合成方法。本发明的手性硫盐侧链可以有效稳定多肽二级结构，提高多肽稳定性，同时该合成方法简便高效，具有侧链简单、序列耐受性好、能有效提高多肽溶解性等优点。

为了实现上述目的及其他目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明首先提供了一种含有手性锍盐侧链修饰的多肽化合物。

一种含有手性锍盐侧链修饰的多肽化合物，其结构通式如式(I)所示，该含有手性锍盐侧链修饰的多肽化合物，具有稳定的α-螺旋二级结构：

其中：R₁，R₅各自独立地为氢或甲基，R₂，R₃，R₄各自独立地为任意氨基酸残基，n为0～6的正整数，R₆为任意烷基、苄基及其衍生物，X^-代表任意抗衡阴离子，所述含手性锍盐侧链修饰的多肽化合物中手性锍盐的构型为R型。当n优选为3时，对螺旋结构有更显著的提升。

较佳的，R₆选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、苄基、杂环芳基、芳基衍生物、苄基衍生物、烷基衍生物中的任一种。