[发明专利]手性3‑吗啉甲醇类和3‑吗啉甲酸类化合物的制备方法

权利要求书

1.一种手性3-吗啉甲醇类化合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

(1)向反应装置中加入手性丝氨酸、醇和第一催化剂，混合均匀后0～150℃反应1～24小时，反应液调至弱碱性，浓缩后得含盐的化合物(III)，所述的手性丝氨酸与醇的摩尔比为(30∶1)～(1∶30)，所述的第一催化剂为硫酸、二氯亚砜、盐酸、磷酸中的任意一种；

(2)向反应装置中加入化合物(III)、碱(A)及溶剂(a)，冷却下加入卤乙酰卤，-78～50℃下反应1～24小时，反应结束后，用饱和氯化钠溶液洗有机相，有机相经干燥、浓缩得化合物(IV)，所述的化合物(III)与卤乙酰卤的摩尔比为(5∶1)～(1∶6)；

(3)向反应装置中加入化合物(IV)、碱(B)及溶剂(b)，加入保护基试剂，-20～60℃下反应1～24小时，反应结束后，加入饱和氯化钠水溶液，有机溶剂萃取，有机相经干燥、浓缩得化合物(V)，所述的保护基试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、氯甲基甲醚中的任意一种；

(4)向反应装置中加入化合物(V)及溶剂(c)，-50～100℃下加入第一还原剂，反应结束后，加水淬灭，有机相萃取，有机相经干燥、浓缩得化合物(VI)，所述的第一还原剂为硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化钠中的至少一种；

(5)-50～100℃下，向反应装置中加入溶剂(d)、碱(C)及化合物(VI)，搅拌反应1～24小时，反应结束后，加水淬灭，加有机溶剂萃取，有机相经干燥、浓缩得化合物(VII)；

(6)向反应装置中加入化合物(VII)及溶剂(e)，冷却下加入第二还原剂，-20～150℃下反应1～24小时，加水淬灭，分液，所得有机相经干燥、 浓缩得中间体，所述中间体加入到溶剂(f)中，加入脱保护基试剂，-20～150℃下反应1～24小时，反应液调PH值至碱性，加入碱(d)和N保护基试剂，反应1～24小时，反应结束后加入有机溶剂，水洗，有机相经干燥、浓缩得手性3-吗啉甲醇类化合物(I)粗品，粗品经纯化得目标手性产物(I)，所述的第二还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠，所述的脱保护基试剂为四丁基氟化铵、三氟化硼、盐酸、硫酸或氟化钾，所述的N保护基试剂为芴甲氧羰酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸酐、三苯甲基氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯化苄、溴化苄或乙酸酐；

式中R为芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基；R₁为甲基、乙基、正丙基、正丁基、苄基、叔丁基或叔戊基；R₂为甲氧甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；X为氯或溴。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苄醇中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯或溴乙酰溴；所述的碱(A)为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氢化钾、氢氧化钾中的至少一种；所述的溶剂(a)为甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的碱(B)为三乙胺、吡啶、吡唑、4-二甲氨基吡啶、吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氢化钾、氢氧化钾中的至少一种；所述的溶剂(b)为二甲基亚砜、N，N-二甲基酰胺、甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的溶剂(c)为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇、丁醇、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的碱(C)为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氢化钾、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种；所述的溶剂(d)为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇、丁醇、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的至少一种。