[发明专利]手性3‑吗啉甲醇类和3‑吗啉甲酸类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种手性3-吗啉甲醇类和3-吗啉甲酸类化合物的新制备方法。

背景技术

手性的3-吗啉甲醇类(I)化合物和3-吗啉甲酸类(II)化合物是用途广泛的关键性医药中间体，诸多药厂在新药开发中都在使用这一系列化合物。现有的合成技术通常存在原料昂贵不易得、技术复杂、条件苛刻、收率极低、手性纯度不高、不适合工业生产等缺点。

因此手性3-吗啉甲醇类(I)化合物和3-吗啉甲酸类(II)化合物的合成越来越受到化学家们的重视。

上海常丰生物医药科技有限公司2012年公开了一篇关于(S)-3吗啉羧酸合成新方法的专利，其合成路线如下式所述：

该合成路线使用丝氨酸为起始原料，路线看上去比较短，但是该路线需要使用强氧化剂高氯酸，该化合物非常危险，另外，关环那一步由于酯基的影响，放大收率非常低，不适合工业化。

John D.DiMarco等于2006年公开了一篇涉及(R)-N-Boc-3-吗啉甲醇的专利，其合成路线如下式所述：

该合成路线也是使用丝氨酸为起始原料，合成路线很短，但前面收率极低，并使用剧毒的硼烷二甲硫醚和昂贵的钯炭催化剂，总体来说该路线不适合工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种成本低廉、环境友好、操作简单、收率高、产物纯度高且适合工业化生产的手性3-吗啉甲醇类化合物的新制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

本发明的手性3-吗啉甲醇类化合物的制备方法，可以用如下的反应式来表示：

式中R为芴甲氧羰基，对甲苯磺酰基，三氟乙酰基，三苯甲基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，乙酰基；R₁为甲基、乙基、正丙基、正丁基、苄基、叔丁基或叔戊基；R₂为甲氧甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；X为氯或溴。

本发明以手性丝氨酸为起始原料，通过催化剂酯化得到丝氨酸酯(III)，所得的丝氨酸酯(III)与卤乙酰卤在碱性条件下反应得到化合物(IV)，化合物(IV)经过羟基保护得到化合物(V)，化合物(V)加入还原剂将酯还原为醇(VI)，醇(VI)在碱性条件下关环反应得到化合物(VII)，化合物(VII)经过酰胺还原、羟基脱保护、N保护得到目标产物(I)。

具体的，所述的手性3-吗啉甲醇类化合物的制备方法包括下述步骤：

(1)向反应装置中加入手性丝氨酸、醇和第一催化剂，混合均匀后0～150℃反应1～24小时，反应液调至弱碱性，浓缩后得含盐的化合物(III)，所述的手性丝氨酸与醇的摩尔比为(30∶1)～(1∶30)，所述的第一催化剂为硫酸、二氯亚砜、盐酸、磷酸中的任意一种；

优选的，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苄醇中的任意一种。

(2)向反应装置中加入化合物(III)、碱(A)及溶剂(a)，冷却下加入卤乙酰卤，-78～50℃下反应1～24小时，反应结束后，用饱和氯化钠溶液洗有机相，有机相经干燥、浓缩得化合物(IV)，所述的化合物(III)与卤乙酰卤的摩尔比为(5∶1)～(1∶6)；

优选的，所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯或溴乙酰溴，

优选的，所述的碱(A)为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氢化钾、氢氧化钾中的至少一种。

优选的，所述的溶剂(a)为甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。

(3)向反应装置中加入化合物(IV)、碱(B)及溶剂(b)，加入保护基试剂，-20～60℃下反应1～24小时，反应结束后，加入饱和氯化钠水溶液，有机溶剂萃取，有机相经干燥、浓缩得化合物(V)，所述的保护基试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、氯甲基甲醚中的任意一种；

优选的，所述的碱(B)为三乙胺、吡啶、吡唑、4-二甲氨基吡啶、吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氢化钾、氢氧化钾中的至少一种。

优选的，所述的溶剂(b)为二甲基亚砜、N，N-二甲基酰胺、甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。