[发明专利]邻苯二酚糖苷类化合物在早期老年性痴呆症中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种邻苯二酚糖苷类化合物在临床症状出现前老年性痴呆症(PCAD)及早期老年性轻度认知障碍症(Pre-MCI)中的应用。 

背景技术

老年性痴呆症又名为阿尔茨海默病(Alzhemier’s Disease，AD)，是一种与年龄相关的多病因的中枢神经系统退行性变疾病。目前AD已经成为导致老年人生活水平下降的主要疾病之一，同时也是社会医疗卫生领域亟需攻克的难题。随着社会老龄化的增加和寿命的延长，AD的发病率逐年增加。美国政府提出脑计划的主要社会背景，是脑疾病正引发越来越大的医疗负担问题，AD等脑疾病的负担已经成为全球医疗负担中最大的一项。AD的早期干预和治疗已经成为了社会关注的热点，具有十分重大的现实意义，也符合我国目前人口老龄化日益加剧这一国情。 

AD病理表现为β-淀粉样肽(Aβ)在皮层和海马沉积，以及神经元纤维缠结。目前已经批准的治疗AD的药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和NMDA受体拮抗剂，但这些药物不能根治阿尔兹海默病，并且无法阻断疾病进展。目前学者已达成共识：在老年性痴呆症临床症状出现前(preclinical Alzhemier’s Disease，PCAD)阶段，早已出现Aβ毒性诱发的氧化应激和神经炎症反应(包括脑毛细血管内皮损伤)，Aβ毒性诱发的氧化应激和神经炎症反应是PCAD的重要始动因素。针对该靶点对AD进行早期干预已经成为该领域科研工作者的研发热点。 

糖苷类化合物具有高效、低毒、易于通过血脑屏障等优点，已经被应用于中枢神经系统的疾病治疗中。邻苯二酚具有较好的抗氧化性以及抗炎症反应的作用。邻苯二酚糖苷类化合物在PCAD药物干预研发中具有良好的应用前景。 

发明内容

本发明的目的，在于提供出新的具有Aβ诱发的氧化应激和神经炎症所致神经损伤的保护作用的化合物，尤其是有效地干预PCAD的始动因素。 

本发明提供了结构如通式I表示的邻苯二酚糖苷类化合物的制备方法： 

其中R为氢，羟基，直链的C1-C3烃基酰基； 

进一步优选，本发明中邻苯二酚糖苷类化合物及其衍生物选自如下所示的化合物 

本发明涉及的衍生物可通过如下方法合成： 

Bn表示苄基，是保护基团，反应后可以脱去。 

操作如下： 

将D-无水葡萄糖，无水甲醇，阳离子交换树脂混合，回流6h左右。以三氯甲烷-甲醇(体积比3∶1)为展开剂进行薄层色谱检测，Rf值约0.5。反应完全后，过滤除去树脂，甲醇洗涤数次，蒸干，甲苯除水数次，得到1-甲氧基葡萄糖。取适量KOH溶解在50mL二氧六环中，加入上述白色固体，剧烈搅拌的同时加入BnCl15mL，升温至110℃后，加入剩余的BnCl45mL(共60mL，约7.1mol)，回流反应4h。以石油醚-乙酸乙酯(体积比3∶1)为展开剂 进行薄层色谱检测，Rf值约0.7。减压浓缩，加水150mL，二氯甲烷萃取2次，有机层合并，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，水洗2次，产物经石油醚-乙酸乙酯(体积比10∶1)柱色谱得到黄色油状物32.7g(2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-葡萄糖)。将活性糖给体2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-葡萄糖溶解于二氯甲烷CH₂Cl₂中，加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和三氯乙腈(CCl₃CN)室温反应4h，过滤蒸干，得到黄褐色油状物。选用短粗的柱子，使用碱处理过的硅胶拌样，用碱处理过的硅胶色谱洗脱。产物用石油醚-乙酸乙酯(体积比3∶1)柱色谱洗脱得到油状物(葡萄糖三氯乙酰亚胺酯)。将该步得到的油状物与取代的邻苯二酚类化合物以及三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)按照摩尔比为1∶(1.5-2)∶(1.2-3)在四氢呋喃溶剂中室温反应2-3h。将该步骤得到的中间体至于溶剂中，采用5-10wt％的Pd-C催化，在氢气中常温搅拌1-2h，得到终产物。 

本发明的有益效果： 

邻苯二酚糖苷类化合物对Aβ诱发的神经元氧化应激和神经炎症损伤可产生较好的保护作用，降低Aβ毒性所致氧化应激，COX-2水平和Caspase3的活性升高。在动物实验中，能够较好地改善和提高小鼠的认知功能。说明该化合物可以作为一种较好的干预PCAD的药物。 

附图说明

图1：MTT法检测PMG对细胞存活力的影响示意图；