[发明专利]一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，属于医药化合物制备方法的技术领域。

背景技术

富马酸泰诺福韦酯（Ⅰ）（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF），化学名：9-［（R）-2-［［双［［（异丙氧羰基）氧基］甲氧基］磷酰基］甲氧基］丙基］腺嘌呤富马酸盐，是由美国Glead Sciences公司研发，2001年10月首次在美国上市。它具有抗HIV和抗HBV活性的无环核苷磷酸酯类化合物，是泰诺福韦（Ⅱ）（化学名：（R）-9-（2-磷酰甲氧基丙基）腺嘌呤）的前药，进入人体后很快水解释放泰诺福韦，产生抗病毒作用。

富马酸泰诺福韦酯和泰诺福韦的化学结构如下所示：

（Ⅰ）

                                    （Ⅱ）

化合物美国专利US5922695首次公开了富马酸泰诺福韦酯的制备方法，是以泰诺福韦（式（Ⅱ））为原料，三乙胺为催化剂，与氯甲基异丙基碳酸酯进行缩合反应。反应结束，用乙酸异丙酯稀释并降温，过滤，水洗分层，有机层浓缩后得到泰诺福韦酯油状物。油状物用异丙醇溶清与富马酸成盐得到富马酸泰诺福韦酯。

上述工艺的后处理虽然方法简单，但是在该工艺的反应过程中所产生的杂质种类较多，而上述工艺中只是用水洗的方法对有机层进行处理，然后将有机层蒸干后直接成盐。但是我们通过大量实验发现，利用该工艺方法很难得到纯度较高的富马酸泰诺福韦酯。并且在大量的实验过程中我们还发现，一些杂质在成盐及精制过程中依然很难除去，比如泰诺福韦单吡呋酯（化学名：［［2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1-甲基乙氧基］甲基］磷酸异丙氧基羰基氧甲基酯（化学结构式：如（Ⅲ）所示）。

                    （Ⅲ）

专利CN101870713A也公开了一种富马酸泰诺福韦酯制备工艺，以泰诺福韦（式（Ⅱ））为原料，三乙胺为催化剂，与氯甲基异丙基碳酸酯进行缩合反应。反应结束，降温，加水，加二氯甲烷萃取，有机层用10%碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，浓缩得到泰诺福韦酯油状物，加乙酸乙酯析出泰诺福韦酯自由碱固体并烘干与富马酸成盐得到富马酸泰诺福韦酯。

该工艺采用先将泰诺福韦酯自由碱析出固体，再去成盐的提纯方法，固然可以得到纯度稍高的富马酸泰诺福韦酯，但是其后处理对有机层的处理方法还是过于简单，用10%的碳酸氢钠水溶液及水洗有机层，虽然可以除去一小部分偏酸性杂质，但是对于要除去像泰诺福韦单酯这类杂质依然相当困然，而且该杂质会与泰诺福韦酯一同析出，带入最终产品。该工艺还有一个缺陷，在用乙酸乙酯析晶的过程中会损失一部分泰诺福韦酯，产品收率大大降低。

以上两种制备富马酸泰诺福韦酯的方法，都存在产品杂质个数多和杂质残留较大，质量不高，并且收率偏低的弊端，进一步工业化放大生产受限。

发明内容

针对现有技术的上述技术问题，本发明提供了一种操作简单、工艺安全、成本低廉，并适合于工业化生产的高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法。

 为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，包括以下步骤：

（1）将泰诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯在三乙胺催化下，在有机溶剂中进行缩合反应；

（2）将步骤（1）的反应物进行提纯，得到高纯度的泰诺福韦酯自由碱油状物；

（3）将步骤（2）自由碱油状物与富马酸成盐，抽滤，干燥，得到高纯度富马酸泰诺福韦酯；

所述步骤（2）的提纯方法为：反应结束后，加水和有机溶剂萃取，分层为有机层和水层，有机层加水用酸性物质调pH至酸性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入水层，水层加有机溶剂用碱性物质调pH至中性或碱性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入有机层，干燥有机层，0.07MPa-0.1MPa真空浓缩得到高纯度的泰诺福韦酯自由碱油状物。

所述步骤（1）中的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

所述步骤（2）中的有机溶剂可为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。

所述步骤（2）中的酸性物质为可为硫酸、盐酸、磷酸或冰乙酸。

所述步骤（2）中，调pH至酸性，pH范围为：1.0-3.0。

所述步骤（2）中的碱性物质可为三乙胺、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液。

所述步骤（2）中，调pH值至中性或碱性，pH范围为7.0-9.5。