[发明专利]一种卡非佐米的制备方法

权利要求书

1.一种卡非佐米的制备方法，其特征在于：制备过程中所用缩合剂为HATU。

2.如权利要求1所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）以化合物A、化合物B和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物C和三氟乙酸为原料制备得化合物D；

（2）以化合物D、化合物E和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物F，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物F和三氟乙酸为原料制备得化合物G；

（3）以化合物H、化合物G和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物I，其中反应时间为0.4-1h；

（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，制备得化合物J；

（5）以化合物J、化合物K和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备卡非佐米，其中反应时间为0.4-1h。

3.如权利要求2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

（1）将化合物A、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入到过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物C；将化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，搅拌3-5h，接着除去三氟乙酸，再加入饱和碳酸钠至pH为8-10，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤，后处理得化合物D；其中，所述HATU的用量为化合物A物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2-5倍；

（2）向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.4-1h，得反应体系，向反应体系中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物F；将化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，反应结束后经后处理得化合物G；其中，所述HATU的用量为化合物D物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物D物质的量的2-5倍；

（3）将化合物H、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，向反应液中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；其中，所述HATU的用量为化合物H物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物H物质的量的2-5倍；

（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，20-30℃、0.1-0.3Mpa下反应10-14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；

（5）将化合物J、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得卡非佐米；其中，所述HATU的用量为化合物J物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物J物质的量的2-5倍；

具体合成路线如下所示：

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4.如权利要求2或3所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物A通过以下步骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液中加入氢氧化钠溶液，然后加入Boc酸酐，20-30℃下反应20-24h，接着冰水浴下加酸至pH为0-2，用乙酸乙酯萃取得有机相，饱和食盐水洗涤有机相，再经后处理即得;所述氢氧化钠用量为L-亮氨酸物质的量的2.0-3.0倍，Boc酸酐的用量为L-亮氨酸物质的量的1.0-1.5倍。