[发明专利]一种卡非佐米的制备方法

说明书

技术领域

         本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种卡非佐米的制备方法。 

背景技术

2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了卡非佐米(carfilzomib)用于治疗之前接受至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂治疗）的多发性骨髓瘤（MM）患者。Carfilzomib经静脉给药，一项纳入266例患者的研究评估了该药的安全性和有效性，这些患者之前至少接受过2种治疗方法（包括硼替佐米和沙利度胺）。评估治疗后患者的肿瘤完全或部分消失情况（整体有效率）。结果显示，患者的整体有效率为23%，中位缓解时间为7.8个月。 

在现已公布的卡非佐米的制备方法中，卡非佐米缩合所用缩合剂均为PyBOP和HOBT，但是PyBOP和HOBT存在着反应时间长，投料复杂，需要氮气保护和对控温要求高，副产物难以除去的问题。 

发明内容

         本发明的目的在于提供一种卡非佐米的制备方法。 

         为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种卡非佐米的制备方法，制备过程中所用缩合剂为HATU。

具体的，所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（1）以化合物A、化合物B和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物C和三氟乙酸为原料制备得化合物D；

（2）以化合物D、化合物E和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备化合物F，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物F和三氟乙酸为原料制备得化合物G；

（3）以化合物H、化合物G和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备化合物I，其中反应时间为0.4-1h；

（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，制备得化合物J；

（5）以化合物J、化合物K和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备卡非佐米，其中反应时间为0.4-1h。

较好的，一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤： 

（1）将化合物A、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物C；将化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入化合物C物质的量的25-35倍的三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，搅拌3-5h，接着浓缩除去三氟乙酸，在加入饱和碳酸钠至pH为8-10，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥得化合物D；

（2）向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.4-1h，得反应体系，向反应体系中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物F；将化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，反应结束后经后处理得化合物G；

（3）将化合物H、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；

（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，20-30℃、0.1-0.3Mpa下反应10-14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；

（5）将化合物J、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得目标产物卡非佐米；具体合成路线如下所示：

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