[发明专利]具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1H吡唑类化合物

说明书

【技术领域】

本发明涉及抗肝癌药物及其制备的技术领域，合成了1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物，测定了它们的抗肝癌活性。

【背景技术】

原发性肝癌是一种常见恶性肿瘤。在我国，肝癌的发病率和死亡率仅次于肺癌。如何提高肝癌患者的客观疗效和生存受益，是药物学家和医学家面临的挑战课题。近年来，一些新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已经取得了一些进展，主要分为两大类：一是单克隆抗体，另一类是小分子的化合物(Imai，K.；Takaoka，A.Nature Reviews Cancer2006，6(9)，714)。单克隆抗体治疗肝癌的有抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的西妥昔单抗(Cetuxinab)、尼妥珠单抗(Ninotuzumab)和抑制肿瘤血管生成的贝伐单抗(Bevacizumab)等。单克隆抗体治疗肝癌成本很高，而且不易保存，易失活，目前大部分治疗肝癌的药物都是小分子化合物。吉非替尼(Gefitinib)是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，能够选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶(Yun，C.H.；Boggon，T.J.；Li，Y.；Woo，M.S.；Greulich，H.；Meyerson，M.；Eck，M.J.Cancer Cell2007，11，217)。厄洛替尼(Erlotinib)是一种小分子喹唑啉化合物，通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，达到抑制肝癌细胞的生长，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞(Li，J.；Zhao，M.；He，P.；Hidalgo，M.；Baker，S.D.Clinic Cancer Research2007，13(12)，3731)。沙度利胺(Thalidomide，酞咪哌啶酮，又名反应停)于1953年在西德首先合成，研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，临床研究表明，沙度利胺对肝癌有一定的治疗效果，耐受性好，对早期、肿块直径较小的肝癌有良好效果(Chuah，B.；Lim，R.Acta Oncologica2007，46(2)，234)。索拉非尼(Sorafenib)是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物，其靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸／苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，用于治疗不能手术的晚期肝癌患者(Collins，I.；Workman，P.Nature Chemical Biology2006，2，689)。拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其作用是抑制肿瘤细胞内的EGFR和HER2(human epidermal growth factor receptor2)的ATP位点，从而抑制肿瘤细胞的生长。临床研究表明，拉帕替尼有明显的抗肝癌作用(Rananathan，R.；Belani，C.；Singh，D.Journal of Clinical Oncology2006，24(18suppl)，4010)。

由于小分子的结构变化的多样性，其抑制肝癌细胞生长的报道很多，但是它们作用于肝癌细胞的机制有的目前还不清楚，有的正在研究之中。目前商品化的药物大多存在价格昂贵，耐药性等问题，因此迫切需要新的抗肝癌活性的药物出现。