[发明专利]一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在脂肪烃极性溶剂或芳香族烃溶剂的存在下，将泰乐菌素A或其盐、哌啶基化合物Ⅰ与甲酸按照摩尔比为1.0:1.0～4.5：2.0～13.5混合在一起，在常压、25～100℃的温度下，反应3～10小时，生成20-哌啶基-泰乐菌素化合物；其中，

所述哌啶基化合物Ⅰ的结构式如下：

所述20-哌啶基-泰乐菌素化合物的结构式如下：

所述R₁为甲基，R₂为氢且R₃为甲基，或所述R₁为氢，R₂为甲基且R₃为氢，或所述R₁、R₂和R₃均为氢；

2）将步骤1）中生成的所述20-哌啶基-泰乐菌素化合物与HCOOH或其水溶液按照摩尔比为1.0:2.0～13.5混合搅拌，在常压、25～100℃的温度下，反应3-10小时，生成23-O-（6-脱氧-2,3-二-O-甲基-D-阿洛糖基）-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物；其中，

所述23-O-（6-脱氧-2,3-二-O-甲基-D-阿洛糖基）-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物的结构式如下：

3）将步骤2）中形成的所述23-O-（6-脱氧-2,3-二-O-甲基-D-阿洛糖基）-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物与无机酸按照摩尔比为1.0:2.0～12.0混合搅拌，在常压、25～80℃的温度下，反应3～8小时，形成23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物；其中，

所述23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物的结构式如下：

4）将步骤3）中形成的所述23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物用选择性组合氧化剂体系在-15～15℃、pH为8-10的条件下氧化成活性化合物；其中，

所述活性化合物的结构式如下：

其中，所述选择性组合氧化剂体系包括由NaClO和KBr和TEMPO和碳酸氢钠组成的混合物，或由NaClO和KBr和TEMPO的衍生物和碳酸氢钠组成的混合物，或由二氧化硅、TEMPO和CuCl和吡啶组成的混合物，或由二氧化硅和TEMPO和CuCl和N-甲基咪唑组成的混合物，或由二氧化硅和TEMPO和CuCl和氢氧化钠组成的混合物；

5）将步骤4）中形成的所述活性化合物与哌啶基化合物Ⅱ和甲酸或其水溶液按摩尔比为1.0:1.0～2.5：2.0～6.5混合搅拌，于常压、25～100℃下，反应3-10小时，即得到所述泰乐菌素类大环内酯及其衍生物；其中，

所述哌啶基化合物Ⅱ的结构式如下：

所述R₄和R₆各自是甲基，且R₅是氢，或所述R₄和R₆各自是氢，且R₅是甲基，或所述R₄、R₅和R₆各自是氢；

所述泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的结构式如下：

2.根据权利要求1所述的泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述脂肪烃极性溶剂包括氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或乙酸乙酯中的任意一种；所述芳香族烃溶剂包括甲苯、二甲苯、1,3-二甲基苯、1,2-二甲基苯、1,4-二甲基苯或乙基苯中的任意一种或几种的混合。

3.根据权利要求1所述的泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机酸包括稀硫酸、盐酸、磷酸或氢溴酸中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述TEMPO的衍生物包括4-甲黄酰基-TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO中的一种。