[发明专利]一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法，属于制药领域。

背景技术

很久以来，人们已经知道，泰乐菌素类大环内酯类化合物可用于治疗人、牲畜类、家禽和其它动物的感染性疾病。早期的泰乐菌素类大环内酯类化合物包括16-元泰乐菌素类大环内酯类化合物，例如，泰乐菌素A：

专利US4920103，US4820695及EP0103465B1都有16-元泰乐菌素类大环内酯类化合物的报道。近几年来，已经研发出各类泰乐菌素衍生物，以提高这类化合物的抗菌活性和选择性。

泰乐菌素衍生物包括，例如：泰乐菌素B（别称desmycocin）、泰乐菌素C（别称大菌素）泰乐菌素D（别称瑞洛霉素），结构式下：

从泰乐菌素B、C、D结构式可以看出，它们都是由泰乐星A或者经脱糖环反应，或者糖环上羟基脱保护反应，或者醛基还原反应得到，这些反应都没有改变大环内脂的16-元环结构及5-位的O-碳酶胺糖基。

泰乐菌素衍生物还包括，例如专利US6514946中讨论的化合物，其结构对应式（I）：

其中：

R₁和R₃各自是甲基，且R₂是氢；R₁和R₃各自是氢，且R₂是甲基；或者R₁，R₂，R₃各自是氢；且

R₄和R₆各自是甲基，且R₅是氢；R₄和R₆各自是氢，且R₅是甲基；或者R₄，R₅，R₆各自是氢。

这类化合物包括，例如20,23-二哌啶基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯，它具有如下结构：

这些化合物且特别是20,23-二哌啶基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯能够有效治疗例如巴斯德菌病、牛呼吸系统疾病和猪呼吸系统疾病，因此，认定这些化合物具有药物代谢动力学和药效学属性。美国专利US6514946中讨论了涉及这些化合物在治疗家畜类和家禽疾病中的应用。

文献报道了各种制备大环内脂类化合物的方法。

例如，在欧洲专利EP0103465B1中，Debon.等人详尽讨论了制备这类化合物所涉及的各种过程步骤。这些过程包括，例如，如下式所示的还原：

其中：R，R₁，R₂，R₃和R₄代表各种取代基。R特别代表含氮原子且的环状体系，这种环状体系含有三个带有取代基的不饱和或饱和的环。Debon.等人报道说，优选的还原剂是氰基硼氢化物，且氰基硼氰化钠是具有选择性的还原剂。Debon.等人还报道说，该反应的溶剂一般为惰性极性溶剂，例如，C₁-C₄烷基醇（见6页，第7-14行）。Debon.等人的专利US4820695中，深入讨论了各种醛基化合物（包含泰乐菌素）与不同的胺发生的还原胺化反应。氰基硼氢化钠和硼氢化钠是合适的还原剂，无水甲醇是合适的溶剂（见美国专利US4820695，第7栏，60-68行）。

美国专利US6664240中，Phan,.等人也讨论了泰乐菌素B(及其衍生物)的还原胺化：

其中：R₂，R₄，R₇和R₈代表各种取代基。R₇和R₈特别代表各自独立的取代基，或者两者连接组合成3至7-元的杂环。Phan,.等人用溶于醇类或乙腈溶剂中的硼氢化物进行此还原反应。氰基硼氢化钠和硼氢化钠作为典型的还原剂；且甲醇、乙醇、异丙醇作为典型的醇类溶剂（见15栏，64行至16栏，42行；22栏，41-49行）。

在专利EP0240264B1中，Tao.等人也讨论了泰乐菌素类大环内酯类化合物的还原胺化：