[发明专利]一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法

说明书

本发明公开了一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，所述方法包括如下反应路线：其中：反应a是由5‑氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷进行反应，得到式III所示化合物；反应b是由式III所示化合物与式II所示化合物进行反应，得到式I所示的卡培他滨中间体；且通式中的R为H或羟基的保护基。本发明通过对路易斯酸的滴加温度和滴加速率的严格控制，实现了高收率制备高纯度式I所示的卡培他滨中间体，有利于后续制备高纯度卡培他滨，符合卡培他滨的工业化要求，具有显著性实用价值。

技术领域

本发明涉及一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

卡培他滨是第一个氟代胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，其化学名为：[1-(5-脱氧-β-D-呋喃糖基)-5-氟-1,2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基]-甲酸正戊酯。其化学结构式如下：

由瑞士罗氏公司研制，于1998年9月获得美国FDA批准用于治疗对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗，2003年4月以相同适应症在日本注册上市。2001年FDA又批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗。

关于卡培他滨的合成路线目前报道的主要有以下几种：

路线1：以5’-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，经过乙酰化选择性保护、氮烷基化、水解三步反应得到卡培他滨中间体，其合成路线如下：

路线2：与路线1类似，以5’-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，只是将羟基的保护基由原来的乙酰氧基变为戊氧甲酰基，同时与氨基进行N烷基化反应，然后经过选择性水解两步反应得到卡培他滨，其合成路线如下：

路线3：以核糖为原料，经过羟基保护、糖基化、脱甲基、氮烷基化、水解等七步反应转化得到卡培他滨，其合成路线如下：

路线4：以消旋的三乙酰氧基呋喃核糖为原料，通过与5-氟胞嘧啶，然后经过酰氯反应得到酰化产物，再通过水解反应得到卡培他滨，其合成路线如下：

路线5：直接以1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-β-呋喃核糖为原料，通过与5-氟胞嘧啶进行糖基化反应、N-烷基化反应和水解三步反应合成卡培他滨，其合成路线如下：

由上述制备卡培他滨的路线可以看出，式I所示的如下化合物：

是制备卡培他滨的重要中间体。但现有文献报道的合成该中间体的制备方法普遍存在收率不高，杂质较多问题，不利于卡培他滨的工业化。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，以实现高收率制备高纯度式I所示的卡培他滨中间体，以满足卡培他滨的工业化需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，包括如下反应路线：

其中：反应a是由5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)进行反应，得到式III所示化合物；反应b是由式III所示化合物与式II所示化合物进行反应，得到式I所示的卡培他滨中间体；且通式中的R为H或羟基的保护基。

作为优选方案，所述的R为乙酰氧基。

作为优选方案，所述方法包括如下操作：