[发明专利]天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及一类天然产物Daldinin A,B,C及其含手性取代的二氢苯并呋喃母体结构的类似物的全合成方法,尤其适用于需要在苯并呋喃环上一次性构建两个手性基团的化合物的全合成。

背景技术

2005年，中科院昆明植物研究所刘吉开等从采自云南丽江地区的炭球菌中首次发现了化合物Concentricolide，并在初步研究中发现了其具有显著而独特的抗HIV病毒活性（X.D.Qing,Z.J.Dong,J.K.Liu,L.M.Yang,R.R.Wang,Y.T.Zheng,Y.Liu,Y.S.Wu,Q.T.Zheng,Concentricolide,an Anti-HIV Agent from the Ascomycete Daldinia concentrica,Helv.Chim.Acta.,2006,89,127-133）；2007年，该研究组邵红军等采用由一种菌株获得多种次级代谢产物的方法(One strain many compounds，即OSMAC)又从炭球菌发酵液中分离得到了一系列炭球菌素类新化合物^[1]Daldinin A，B，C（H.J.Shao,X.D.Qin,Z.J.Dong,et al.Induced Daldinin A,B,C with a New Skeleton from Cultures of the Ascomycete Daldinia concentrica.J.Antibiot.,2008,61(3):115119.）。该类化合物同时具有苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯这两个常见的药效官能团，且为新骨架类型的化合物，目前尚无简易通用的全合成方法报道。由于全合成是药物研发必经的途径和前提，这类化合物的全合成研究具有重要的合成方法学开创意义和明显的潜在应用价值。2013年本申请发明人建立了该类新颖骨架化合物的通用、简便、有效的全合成方法学，并申请了炭球菌素及其衍生物全合成的专利。中国申请CN103159776A公开了一种天然产物炭球菌素（Concentricolide）及其类似物通用的、简便有效的消旋和不对称全合成方法。

在此基础上，本申请发明人又全合成了三个炭球菌素类似物Daldinin A，B，C，并建立了简便有效的通过转移氢化方法合成出光学纯的二氢苯并呋喃环化合物的方法，目前该类合成方法还未见报道，所以，本发明对合成手性的二氢苯并呋喃类化合物具有极其重要的意义。值得一提的是，通过对苯并呋喃环进行不对称氢化还原得到有手性取代基的二氢苯并呋喃类化合物，是合成这类手性化合物最直接和有效的方法，也一直是一个难点，尤其是一次性得到专一构型的两个手性基团，极为困难。迄今为止只有几篇文献报道过类似物的合成，且条件极为苛刻，普通条件下难以实现。（Sajal K D,Gautam P.β-Hydroxy-α-osyloxy esters as chiral building blocks for the enantioselective synthesis of benzo-annulated oxa-heterocycles:scope and limitations[J].Tetrahedron,2008,64:4162-4173；Kuwano R,Sato K,Kurokawa T.et al.Catalytic Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatic Compounds,Indoles[J].J.Am.Chem.Soc.,2000,122:7614-7615.）

发明内容

本发明的目的是提供一种天然产物Daldinin A,B,C及其类似物通用的全合成方法，本发明的全合成方法设计路线简洁，反应原料便宜易得，操作简便，反应条件温和，且产率优良稳定，适合较大规模的制备。

天然产物Daldinin类似物的全合成方法，包括如下步骤：

（1）化合物1在碱性条件或酸性条件下与亲电试剂发生反应，得到化合物2；

（2）化合物2与手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物A，完成手性中心的建立，得到如式A所示的天然产物Daldinin类似物；

其中，R₁选自氢、羟基、烷氧基、羰基化合物、亚砜基、磷酰基、卤素、硝基、C₁～C₁₈取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基;