[发明专利]合成胞嘧啶的工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其是涉及一种合成胞嘧啶的工艺。

背景技术

胞嘧啶即4-氨基-2-羟基嘧啶，是核酸中嘧啶型碱基之一，也是精细化工、农药和医药的重要中间体；尤其在医药领域主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他滨、依诺他滨以及5-氟胞嘧啶等。现有的胞嘧啶的合成方法主要包括官能团转化法和Pinner合成法；官能团转化法是以2-巯基-6-嘧啶酮为原料合成胞嘧啶，或者以尿嘧啶或2，4-二硫嘧啶为底物，经水解等过程合成胞嘧啶；这种合成方法存在操作繁琐、生产周期长、产生的副产物多并对环境污染严重等缺点；Pinner合成法是以3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈为原料合成胞嘧啶，这种是目前工业化生产胞嘧啶的主要方法，3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈一般通过乙腈在醇钠作用下与CO反应生成3-羟基丙烯腈钠盐，再与盐酸醇溶液反应合成的；但是，用这种方法生产的胞嘧啶其原料价格较贵，而且总收率比较低；因此有必要予以改进。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术存在的不足，提供一种合成胞嘧啶的工艺，其具有工艺步骤简单，原料转化率高、生产周期短，生产安全性好且适合工业化大规模连续生产的特点。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种合成胞嘧啶的工艺，其工艺步骤如下：以3-羟基丙烯腈化合物及O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物为原料；制备时，先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中，搅拌均匀后，依次投入3-羟基丙烯腈化合物及O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物；升温到50～90℃并环合反应8～12小时得到环合反应液；蒸出环合反应液中的溶剂，得到中间体；向中间体中加入浓盐酸，升温至70～100℃并保温1～2小时；加入水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10～15℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶。

所述3-羟基丙烯腈化合物与O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物的摩尔比为1:0.55～1.25。

所述3-羟基丙烯腈化合物与催化剂的摩尔比为1:2.2～2.75。

所述3-羟基丙烯腈化合物为3-羟基丙烯腈钠盐或3-羟基丙烯腈钾盐；所述O-烃基异脲化合物为O-甲基异脲硫酸盐、O-甲基异脲硫酸单甲酯盐、O-甲基异脲盐酸盐、O-甲基异脲溴化氢盐或O-甲基异脲碘化氢盐中的任意一种；所述S-烃基异硫脲化合物为S-甲基异硫脲硫酸盐、S-甲基异硫脲硫酸单甲酯盐、S-甲基异硫脲盐酸盐、S-甲基异硫脲溴化氢盐、S-甲基异硫脲碘化氢盐或S-乙基异硫脲硫酸盐、S-乙基异硫脲硫酸单乙酯盐、S-乙基异硫脲盐酸盐、S-乙基异硫脲溴化氢盐、S-乙基异硫脲碘化氢盐或S-苄基异硫脲盐酸盐、S-苄基异硫脲溴化氢盐、S-苄基异硫脲碘化氢盐中的任意一种。

所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯或二甲苯中的任意一种。

本发明的合成方程式如下：

其中，I为3-羟基丙烯腈化合物，M₁=Na或K；II为O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物，其中，X=O或S，R=CH₃、C₂H₅或C₆H₅CH₂，M₂为H₂SO₄、CH₃OSO₃H、C₂H₅OSO₃H、HCl、HBr或HI；III为中间体。

本发明和现有技术相比所具有的优点是：本发明中的3-羟基丙烯腈化合物可直接进行环合反应，减少了其与盐酸醇溶液反应生成3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈这一步骤，让工艺更加简单，生产周期更短且成本更低，大大降低了劳动操作与能耗；3-羟基丙烯腈化合物替代3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈不但降低了反应温度、缩短了反应时间且反应条件更温和，即使在伯醇中也可以很好的进行环合反应；采用O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物替代尿素或硫脲进行环合反应，其生产安全性好，收率更稳定；本发明的原料转化率高，后处理方便，收率高达91%，HPLC＞99.0%，适合工业化生产。

具体实施方式