[发明专利]一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法。 

背景技术

磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium；Arixrta）是一个新型的高选择性Xa因子抑制剂，是纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，其原研厂家为法国赛诺菲公司，后转让给葛兰素史克公司，于2001年在欧洲上市，2002年在美国上市，2008年在中国上市。它的作用主要通过抗凝血酶(ATⅢ)对Xa的特殊抑制而发挥疗效。Arixtra含5个糖单位，它的硫酸盐基团能与ATⅢ牢固且专一的结合(其解离常数为50nM)，是凝血过程的主要内源性调节物。Arixrta具有生物利用度高,起效快,半衰期长、不良反应少等特点,临床应用更简便。对预防术后静脉血栓形成更有效、更安全。治疗急性冠脉综合征的疗效至少与低分子肝素等同。欧洲心脏病学会公布的数据显示，Arixtra在预防死亡发生，心梗及心肌缺血方面的效果与Lovenox（一种现在市场上销量最大的低分子肝素，年销售额在20-30亿美元）等同，在减少重大出血事件和死亡率方面要比前者有更优越的效果。随着肝素的产量的减少，肝素、低分子肝素的价格在不断地上升，化学合成磺达肝癸钠在整个抗凝领域的份额必将不断扩大。 

磺达肝癸钠临床表现非常出色，销售额也在逐年上升，但其结构复杂，合成步骤长、难度非常大，生产成本一直很高，限制了它的推广应用。US20050080042、WO2013115817描述了磺达肝癸钠的制备方法，本发明提供了一个新的中间体式Ⅰ合成磺达肝癸钠，通过该化合物合成磺达肝癸钠操作更简单，更容易生产。 

发明内容

为克服现有技术中的不足，本发明提供一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，该方法操作更简单，更容易生产。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现： 

一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1）利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物；

步骤2）再利用制备得到的式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物；

所述步骤（1）和（2）的反应路线为 。

进一步的，所述步骤（1）的反应在溶剂中进行，溶剂优选高沸点非质子溶剂，更优选卤代苯，最优选氯苯；反应温度优选30～180 ^oC，更优选100～150 ^oC，最优选140 ^oC；反应催化剂优选吡啶无机盐络合物，最优选2,4-二甲基吡啶高氯酸盐。 

进一步的，所述步骤（2）的反应在溶剂中进行，溶剂优选有机溶剂，更优选有机碱/醇混合物，最优选吡啶/乙醇=5/1；反应温度优选室温～150 ^oC，更优选80～120 ^oC，最优选100 ^oC。 

进一步的，所述步骤（2）中的式Ⅰ化合物为磺达肝癸钠中间体，且分子式为。 

本发明的有益效果： 

采用本发明技术方案，成本低、易得的原料制备，同时收率比较高，以该中间体为原料制备磺达肝癸钠，大大降低了其成本。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。 

具体实施方式

下面将结合实施例，来详细说明本发明。 

一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，包括以下步骤： 

步骤1）利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物；

步骤2）再利用制备得到的式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物；

所述步骤（1）和（2）的反应路线为。

进一步的，所述步骤（1）的反应在溶剂中进行，溶剂优选高沸点非质子溶剂，更优选卤代苯，最优选氯苯；反应温度优选30～180 ^oC，更优选100～150 ^oC，最优选140 ^oC；反应催化剂优选吡啶无机盐络合物，最优选2,4-二甲基吡啶高氯酸盐。 

进一步的，所述步骤（2）的反应在溶剂中进行，溶剂优选有机溶剂，更优选有机碱/醇混合物，最优选吡啶/乙醇=5/1；反应温度优选室温～150 ^oC，更优选80～120 ^oC，最优选100 ^oC。