[发明专利]一种恶二唑化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。 

背景技术

恶二唑官能团作为药物分子的重要组成结构，具有明显的生物活性，通常用于取代药物分子中的不稳定的肽键，达到抗水解和提高活性的目的。在恶二唑类化合物中，1,2,4-恶二唑类衍生物在药物化学方面得到了广泛的应用。研究显示，在恶二唑环的不同位置发生不同取代后，药物的抗细菌和抗真菌活性会产生很大变化。此外，1,2,4-恶二唑环氮、氧含量丰富，经修饰后有望应用于含能材料当中。 

目前，对于含有饱和1,2,4-恶二唑环的化合物研究已经较为成熟，有多种合成手段可实现饱和1,2,4-恶二唑环的合成，而对于不饱和1,2,4-恶二唑环的研究则相对较少。例如Morrocchi S,Ricca A.Catalytic action of boron trifluoride in the cycloaddition of benzonitrile oxide with the oxime[J].Chimica e l’Industria,1967,49(6):629-630公开了3-苯基-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成，方法是以酮肟和氧化腈作为原料，在路易斯酸BF₃催化下发生缩合成环反应得到目标化合物。其合成路线如下： 

上述方法需加入BF₃做为催化剂，反应产率介于20%-24%之间。但是该方法反应收率较低。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种无需添加催化剂且反应收率较高的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。 

本发明的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成路线如下所示： 

本发明合成路线以2-偕二肟基吡嗪和酮为原料，在室温下于有机溶剂中搅拌发生缩合成环反应得到3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物。 

为解决上述技术问题，本发明的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的结构如 式Ⅰ所示： 

以2-偕二肟基吡嗪为原料，其结构式如式Ⅱ所示，包括以下步骤： 

在温度20℃～25℃搅拌下将2-偕二肟基吡嗪、醇加入到反应瓶中，然后加入烷基酮或苄基丙酮，在温度20℃-40℃下搅拌反应12h-24h，反应完成后蒸除醇，粗产物经柱层析分离得到3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑，其中2-偕二肟基吡嗪和酮的摩尔比为1︰1.5-5；所述醇为甲醇或乙醇；所述的烷基酮为C3-C7的烷基酮。 

本发明优选的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，包括以下步骤： 

在温度20℃下将0.462g(3mmol)2-偕二肟基吡嗪和6mL甲醇加入到反应瓶中。经搅拌溶解后加入0.435g(7.5mmol)丙酮，于20℃下搅拌反应24小时。反应完成后蒸除甲醇，粗产物经柱层析分离得到3-(吡嗪-2-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。 

本发明的优点： 

本发明提供的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，以2-偕二肟基吡嗪和酮为原料，在室温条件下发生缩合成环反应得到目标化合物。本方法无需添加任何催化剂，且制备过程中只有水生成，安全环保，原子经济性高，符合绿色化学要求。对比文件中的方法，需要加入BF₃作为催化剂，价格昂贵且对环境有害；本方法反应收率可达84%，而对比文件中的方法反应收率仅在20%-24%之间。总之，本发明提供了一项高效环保的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，实现了以2-偕二肟基吡嗪和酮为主体的分子间缩合成环反应，具有重要的应用价值。 

具体实施方式