[发明专利]作为前药的头孢吡普衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及头孢吡普衍生物、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物作为治疗和预防感染性疾病药物的用途。 

背景技术

头孢吡普（Ceftobiprole）是由瑞士巴塞利亚公司和强生公司共同研发的新型头孢类抗生素。巴塞利亚公司申请的头孢吡普注射剂2008年先后在加拿大、瑞士获准上市，可用于治疗复杂性皮肤及皮肤软组织感染。头孢吡普为广谱头孢菌素类抗生素，其抗菌谱包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）等，是目前唯一对MRSA和VRSA有效的头孢菌素抗生素，被看作“第五代”头孢菌素抗生素的一员。 

头孢吡普条件下水溶性很小，口服吸收差，临床上应用的为其水溶性的前体药物，即头孢吡普酯（Ceftobiprole medocaril）。头孢吡普酯静脉给药后，迅速被血浆酯酶水解为头孢吡普而发挥作用。 

头孢吡普酯静脉给药时最常见的不良反应是由其二乙酰基代谢物引起的味觉障碍或异常，发生率在10%以上。因此，我们研发一种安全性高、不良反应率少的新型头孢吡普前药。 

发明内容

本发明涉及由结构式Ⅰ所示的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为治疗和预防感染性疾病药物的用途。 

本发明的第一个目的在于提供一种具有抗菌活性的头孢吡普衍生物、其药学 上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物，以满足目前对于抗菌类药物的需求。 

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下： 

一方面，本发明提供式Ⅰ所示的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物， 

其中， 

R₁为氢或R₂为氢或其中R₃和R₄为氢，甲基，乙基，异丙基或选自下式所示基团： 

优选地，本发明提供式Ⅰ所代表的头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物选自如下结构式所代表的化合物： 

具体目标化合物的各取代基分别定义如下： 

Ⅰ1：R₁为-PO(OH)₂，R₂为-H； 

Ⅰ2：R₁为-H，R₂为-PO(OH)₂； 

Ⅰ3：R₁为-PO(OH)₂，R₂为-PO(OH)₂； 

本发明的第二个目的在于提供所述头孢吡普衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或溶剂合物的制备方法。 

该方法首先包括参考文献US5981519的方法合成式Ⅰ1-a所示化合物。 

当通式Ⅰ化合物为Ⅰ1时，具体合成路线如下所示： 

以化合物Ⅰ1-a为起始原料，经氯氧磷酰化和水解反应得到中间体Ⅰ1-c，将中间体Ⅰ1-c脱除三苯甲基和二苯甲基保护得到中间体Ⅰ1-d，中间体Ⅰ1-d脱除烯丙氧甲酰基保护得到化合物Ⅰ1。 

当通式Ⅰ化合物为Ⅰ2时，具体合成路线如下所示： 

以化合物Ⅰ1-a为起始原料，首先脱除烯丙氧甲酰基保护得到中间体Ⅰ2-a，中间体Ⅰ2-a与氯磷酸二乙酯反应得到中间体Ⅰ2-b，中间体Ⅰ2-b经三甲基溴硅烷脱除乙基得到中间体Ⅰ2-c，中间体Ⅰ2-c经脱除三苯甲基和二苯甲基保护得到化合物Ⅰ2。 

当通式Ⅰ化合物为Ⅰ3时，具体合成路线如下所示： 

以化合物Ⅰ1-a为起始原料，首先脱除烯丙氧甲酰基保护得到中间体Ⅰ2-a，中间体Ⅰ2-a与氯磷酸二乙酯反应得到中间体Ⅰ2-b，中间体Ⅰ2-b经氯氧磷酰化 和水解反应得到中间体Ⅰ3-b，中间体Ⅰ3-b经三甲基溴硅烷脱除乙基得到中间体Ⅰ3-c，中间体Ⅰ3-c经脱除三苯甲基和二苯甲基保护得到化合物Ⅰ3。