[发明专利]2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，具体地，涉及阿拉格列汀合成领域，特别是指一种2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。 

背景技术

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4）是二十一世纪以来最热门的靶点之一，用于治疗2-型糖尿病。选择性地抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽的水平，从而达到降糖效果。上市的DPP-4抑制剂西他列汀在2012年的全球销售额高达57亿美元。 

阿拉格列汀（Anagliptin）是日本三和化学研究所研制的新一代治疗2-型糖尿病的DPP-4抑制剂，2012得到美国FDA批准。阿拉格列汀的结构如下分子式所示，其中2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)是合成阿拉格列汀的关键中间体。 

而关于2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成，目前没有公开的文献报道，仍旧处于空白期，基于2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸对阿拉格列汀合成的重要性，十分需要寻找一种2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。 

发明内容

本发明的目的是为了克服2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在现有合成领域的空白和不足，提供一种设计巧妙，工艺流程简单的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)的合成方法。 

为了实现上述目的，本发明提供了一种2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)的合成方法， 其特点是：以3,3-二烷氧基丙酸酯(V)为原料，先在碱的作用下与甲酸酯反应生成中间体(IV)；然后中间体(IV)与3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下发生环合反应，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)；最后2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)； 

其中，R为C_1-4烷基，M为碱金属。 

较佳地，C_1-4烷基为甲基或乙基。 

较佳地，碱金属为钠或钾。 

较佳地，碱为氢化钠、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种。 

较佳地，甲酸酯为甲酸甲酯或甲酸乙酯。 

较佳地，环合反应的条件为：以甲苯为溶剂，在酸的存在下，0℃～45℃下反应12～48h。 

更佳地，酸为醋酸。 

较佳地，所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸的反应条件为：以水或醇溶剂中，在存在碱的情况下，0℃～35℃下反应2～4h。 

更佳地，醇溶剂为甲醇或乙醇。 

更佳地，存在的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。 

本发明的有益效果具体在于： 

1、本发明首次公布了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。通过以3,3-二烷氧基丙酸酯(V)为原料，先在碱的作用下与甲酸酯反应生成中间体(IV)；然后中间体(IV)与3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下发生环合反应，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)；最后2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)。此方法弥补了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在药物合成领域的缺失和不足。 

2、本发明2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法的合成路线设计巧妙，工艺流程简单，为实验室和工业化合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸提供了新方法，也适合较大规 模生产。 

3、本发明2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法得到的产物收率较高，收率超过70%，适用于工业生产。 

具体实施方式

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。 

实施例1： 

2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯（1-2）的制备