[发明专利]苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是由艾滋病病毒（HIV）感染引起的严重危害人类健康的传染性疾病，是目前人类所面临的最为严重的公共疾病之一，它的有效预防和彻底治愈依然是个世界性的难题。在2012年7月22日召开的第19届世界艾滋病大会上(http://aids2012.org)，国际艾滋病专家们一致认为“人类防治艾滋病疫情已迎来了重大转折点”，种种迹象表明“艾滋病已从‘世纪绝症’逐渐转变为一种慢性病”。这是因为全世界现有约30种抗逆转录病毒的药物可形成有效的治疗方法，如果联合用药，即“高效抗逆转录病毒疗法（HAART）”，能够将病人体内的艾滋病病毒控制在极低的水平，大大延缓病情发展，提高病人的寿命及生活质量。然而，现有的药物都无法彻底的治愈艾滋病，感染者需终身用药，一旦停药，体内的艾滋病病毒量将会快速反弹。因此，本届世界艾滋病大会将“治愈艾滋病”列为未来人类防治艾滋病的最重要目标之一。

正是由于艾滋病病毒的潜伏感染及潜伏储藏库的存在，才导致现有的艾滋病药物无法根除艾滋病病毒，无法彻底的治愈艾滋病。所谓艾滋病病毒的潜伏感染，是指艾滋病病毒感染宿主细胞后将其病毒基因整合到人的基因组中，保持不复制的潜伏状态，因此那些抗病毒复制的药物对其没有抑制作用。但一旦条件成熟（如停药后），这些潜伏的病毒又能恢复复制能力，释放出新的病毒颗粒来感染邻近的免疫细胞。艾滋病病毒的潜伏储藏库具有高度的持久性，在其静息时包括高效抗逆转录病毒疗法（HARRT，又称“鸡尾酒疗法”）在内的化学药物治疗对清除艾滋病病毒的潜伏储藏库均无能为力。

目前，普遍认为清除艾滋病病毒潜伏储藏库是彻底治愈艾滋病的关键之一。研究发现组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、蛋白激酶C（PKC）拮抗剂、DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂等都对潜伏的艾滋病病毒具有一定的激活作用。近期，在国际顶级科学期刊《Nature》杂志上报道了一项最新的突破性成果：一种抗癌药物伏立诺他--Vorinostat（HDAC抑制剂）能够激活潜伏在人体内的艾滋病病毒。在其实验中，研究人员将药物伏立诺他给八名艾滋病病毒感染者服用，这八位感染者之前都在接受抗逆转录病毒治疗，且病情稳定。在服用了伏立诺他后，病人体内的病毒载量平均增加了4.5倍，这暗示了在服药后他们体内潜伏的艾滋病病毒被激活。这份报告首次在转化临床研究中证明了HDAC抑制剂可以有效地激发潜伏在储藏库中的艾滋病病毒，是彻底治愈艾滋病的关键一步。在该类药物与抗逆转录药物的联合使用下，治愈艾滋病成为了可能。

西达本胺（CS055/HBI-8000），是选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），化学名为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺（N-(2-Amino-4-fluorophenyl)-4-[N-[(E)-3-(3-pyridyl)acryloyl]aminomethyl]benzamide，C₂₂H₁₉FN₄O₂,molecular weight390.41），是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其具有抗肿瘤活性并且能够增强针对肿瘤细胞的免疫细胞介导的细胞毒作用。但迄今为止，国内外尚未有西达本胺在作为激活艾滋病病毒潜伏药物的应用，即艾滋病功能性治愈方面的研究报道。

艾滋病难以被完全治愈的一个重要原因是由于艾滋病病毒能够潜伏在静息记忆CD4+细胞中形成潜伏库。要完全清除患者体内的艾滋病病毒，一方面需要清除感染细胞内外的具有感染能力的病毒颗粒，另一方面也要清除那些持续潜伏在感染细胞中和隐藏在潜伏储藏库里的前病毒基因。现在，国际上正集中优势力量在研发“shock and kill”（即先用艾滋病病毒激活剂来刺激潜伏病毒复活，再用抗艾滋病病毒药物进行治疗）的策略来作为治愈艾滋病的方案。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用。在本发明中，利用多种国际公认的艾滋病病毒潜伏模型，提供了苯甲酰胺类化合物（尤其是西达本胺）具有体外激活潜伏艾滋病病毒的活性。

本发明提供了一种苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用；所述的苯甲酰胺类化合物如下所示：