[发明专利]一种别嘌醇杂质C的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种别嘌醇杂质C的合成方法。

背景技术

痛风是由于嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍致使尿酸盐结晶沉淀在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起人体器官和组织病变的一种疾病。痛风会引发严重的并发症，包括痛风性关节炎、痛风性肾脏病变、痛风性肾结石、痛风性心脏病、痛风性高血压病等，病人出现关节痛、肾绞痛或血尿等症状。随着人们生活水平的提高和饮食习惯的改变，近年来，我国痛风的发病率呈逐年攀升趋势。

别嘌醇（allopurinol）是一种常用的治疗痛风的药物。别嘌醇的化学名称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4醇，分子式为C₅H₄N₄O，分子量为136.11，化学结构式如式III所示，其是结构上环绕于黄嘌呤的化合物（在嘌呤环上第七位是C，第八位是N），对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用。

药品是特殊的商品。在药品的研发、仿制、申报过程中，相关杂质的研究是不可缺少而且很重要的一部分。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）将杂质定义为，新药中存在的、化学结构与新药不一样的任何成分。药品杂质是影响药品质量的重要因素。药物中的杂质多数具有潜在生物活性，有的与活性成分相互作用，能影响药物安全性及效能，甚至产生毒副作用。在药物研发过程中，对杂质进行含量控制，是药品质量控制中必不可少的。

在对杂质含量控制过程中，杂质标准品在药品研发中是非常重要的。杂质标准品是指用于杂质的鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质。在药品质量控制中，杂质标准品的制备是必要的前期准备工作。

在别嘌醇的研究中主要杂质有别嘌醇杂质A（3-氨基吡唑-4-甲酰胺，Cas:5334-31-6）、别嘌醇杂质B（5-甲酰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，Cas:22407-20-1）、别嘌醇杂质C（5-(4H-1,2,4-三唑-4-yl）-1H-吡唑-4-咪唑酸酰胺，Cas:暂无）别嘌醇杂质D（5-氨基-1H-吡唑-4甲酸乙酯，Cas:19750-02-8）别嘌醇杂质E（乙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯）。其中，别嘌醇杂质C的分子式为C₆H₆N₆O，分子量为178.15，其结构式如式I所示。

目前，现有工艺中无直接合成别嘌醇杂质C的报道，因此，提供一种别嘌醇杂质C的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种如式I所示化合物的合成方法。该方法采用3-氨基吡唑-4-甲酰胺与二甲酰胺发生环化反应，获得如式I所示化合物，本发明提供的合成方法简单，反应条件温和，易于纯化，产物易得。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种如式I所示化合物的合成方法，包括：

在有机溶剂存在的条件下，如式II所示的3-氨基吡唑-4-甲酰胺与二甲酰胺发生环化反应，精制，即得；

作为优选，有机溶剂为二甲苯、DMSO或甲苯中的一种或两者以上的混合物。

优选地，有机溶剂为二甲苯。

作为优选，以g/mL计，3-氨基吡唑-4-甲酰胺与有机溶剂的质量体积比为1：（15～25）。

优选地，以g/mL计，3-氨基吡唑-4-甲酰胺与有机溶剂的质量体积比为1：20。

作为优选，3-氨基吡唑-4-甲酰胺与二甲酰胺的摩尔比为1：（1.0～1.2）。

优选地，3-氨基吡唑-4-甲酰胺与二甲酰胺的摩尔比为1：1.1。

更优选地，3-氨基吡唑-4-甲酰胺与二甲酰胺的摩尔比为1：1.01。

作为优选，环化反应的温度为140℃～150℃，时间为5～7h。

在本发明提供的一些实施例中，环化反应的温度为145℃，时间为5～7h。

在本发明提供的一些实施例中，精制具体为：与后处理溶剂混合，析晶，即得。

作为优选，后处理溶剂为石油醚或正己烷中的一种或两者的混合物。

优选地，后处理溶剂为石油醚。

在本发明提供的一些实施例中，精制过程中析晶的温度为60℃～90℃。