[发明专利]一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，该关键中间体为5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮（A），其特征在于：以3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（I-1）为原料，与溴化乙基三苯基膦发生witting反应，因得到顺反异构比为15:85的混合产物，将混合物在催化量的碘单质，光照下构型翻转，高收率的得到化合物（I-2）；化合物（I-2）经Shi-不对称环氧化，以e.e>99%得到产物（2R,3S）-2-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-3-甲基环丙烷（I-3）；化合物（I-3）在酸性条件下，水解开环，接着在碱性条件下用对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯得到反式产物（I-4）；化合物（I-4）由叠氮化钠取代，并构型翻转，于Pd/C催化加氢还原为氨基，与可行性酸成盐，得到（1R，2S）-1-（3,5-双（三氟甲基）苯基）-2-氨基-1-丙醇酸式盐（I-5）；化合物（I-5）与三光气关环得安塞曲匹的关键中间体A：

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2.根据权利要求1所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于包括下列步骤：

步骤a：取三苯基乙基溴化膦溶于质量与体积比为5~15倍的无水非质子溶剂a，其中，质量以g计，体积以ml计，冷却至-5~5℃，加入叔丁醇钾，其中避免剧烈放热，置于0~35℃下，搅拌，得深红色溶液，维持温度，滴加入化合物（I-1）的质量与体积比为5~10倍的无水非质子溶剂a，其中化合物（I-1）：三苯基乙基溴化膦：叔丁醇钾的质量比为1:1.5~3.0:0.5~1.0，反应完毕，水淬灭反应，有机溶剂b萃取，有机层依次用水、饱和NaCl洗涤、干燥，减压浓缩，所得产物溶于质量体积比为5~15的混合溶剂c，再加入催化量的单质碘，光照下构型转换，HPLC检测E/Z>99，然后用硫代硫酸钠水溶液处理，有机层水洗、饱和NaCl洗涤，干燥、减压浓缩得化合物（I-2），该化合物（I-2）为无色油状物；

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步骤b：向反应器中，依次加入步骤a得到的化合物（I-2）、硼酸钠缓冲液、催化量的四丁基硫酸铵及D-果糖的Shi催化剂，其中化合物（I-2）:D-果糖的shi-催化剂的物质的量比为1:2.0，化合物（I-2）与硼酸钠缓冲液的质量体积比为1:40~100，冷却至-5~5℃；

同时滴加浓度0.13g/mL含Oxone的硼酸钠缓冲液和浓度0.12g/mL的碳酸钾水溶液，保持滴加速度一致，其中含Oxone的硼酸钠缓冲液及碳酸钾水溶液体积与化合物（I-2）比为25~35，控制滴加速度，反应完毕，正庚烷淬灭，有机溶剂b萃取，合并有机层，水洗、干燥、减压浓缩，所得化合物（I-3），产物为油状物，直接投入下一步反应；

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步骤c：将上述化合物（I-3）溶于5~15倍体积的混合溶剂d中，室温下加入与化合物（I-3）的质量比为0.05~0.15的浓硫酸，搅拌反应，完毕，向混合物中加入有机溶剂b萃取，有机层用5~10%碳酸氢钠水溶液洗涤、水洗、干燥、减压浓缩，剩余物溶于干燥的有机溶剂e，冷却到-10℃~0℃，加入三乙胺，搅拌下滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯或对硝基磺酰氯，滴加完毕，再于0~5℃下搅拌，TLC检测反应完全，依次用0.5M盐酸、水、5~10%碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥、减压浓缩，剩余物用混合溶剂f重结晶，得产物为白色固体，即化合物（I-4）；

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步骤d：将上一步所得化合物（I-4）溶于5~20倍体积的有机溶剂g中，加入叠氮化钠，其中叠氮化钠的质量与化合物（I-4）的质量比为0.14~0.30:1.0，升温至40~50℃搅拌反应，反应完毕，加入有机溶剂b萃取，有机层依次用水、5~10%碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl洗涤，然后将洗涤后的有机层干燥、减压浓缩，剩余物溶于甲醇，并用10%pd/C催化，15~45psi下，35~45℃加氢还原，反应完毕，过滤除pd/C，剩余物减压浓缩，得无色油状物，再将无色油状物溶于无水有机溶剂h，室温下加入与化合物（I-4）等摩尔的酸L，搅拌过夜，再过滤收集固体，得白色结晶的化合物（I-5）；

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步骤e：将上一步所得化合物（I-5）溶于10~50倍体积的有机溶剂j中，冷却至0~5℃，氩气保护下，依次加入二异丙基乙基胺和三光气，其中化合物（I-5）：二异丙基乙基胺：三光气的质量比=1：1.0~3.0:0.3~0.5保持温度，反应完毕，减压浓缩至原来体积的1/2，该混合物用水稀释，有机溶剂b萃取，合并有机层，干燥减压浓缩，剩余物用混合溶剂k重结晶，得关键中间体A：

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