[发明专利]一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种合成安塞曲匹（Anacetrapib）及的中间体的方法。 

背景技术

安塞曲匹，英文名：Anacetrapib，化学命名为(4S,5R)-5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-3-[[2-(4- 氟-2- 甲氧基-5- 丙-2- 基苯基)-5-( 三氟甲基) 苯基] 甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2- 酮)，(CAS No: 875446-37-0)，分子式：C₃₀H₂₅F₁₀NO₃，分子量：637.51，结构式如下： 

安塞曲匹（Anacetrapib）是由美国默克公司研发的口服有效的小分子唑烷酮类选择性CETP 抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹（Anacetrapib）能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。心脑血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。近年来，随着人们生活习惯和饮食结构的改变、工作节奏的加快，心脑血管疾病的发病率和病死率均呈明显的上升态势。动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，引起动脉粥样硬化和冠心病的因素很多，其中脂质代谢紊乱尤为突出并最早被人们所认识。调整血脂水平能减缓冠心病的进程，明显降低冠心病发病率。一系列大规模前瞻性临床试验研究证实，应用调脂药物降低血浆总胆固醇或低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，可显著降低动脉粥样硬化与冠心病的发病率和病死率。调脂有多种方法，药物治疗是最重要的手段之一。调血脂药物种类繁多，按化学结构可分为胆酸整合剂（消胆胺、降胆宁、地维烯胺等）、羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂（他汀类药物）、烟酸及其衍生物（阿西莫司）、贝特类（非诺贝特、吉非贝齐等）。目前，降低LDL 仍然是减少心血管疾病危害的主要治疗手段。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂能有效降低LDL，但其存在心血管事件高风险的弊端，使患者难以接受。在对脂类代谢途径的研究中发现了调节异常血脂新机制——胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。CETP 是一种血浆蛋白，能够促进各脂蛋白之间脂类的交换和转运，在完成和促进胆固醇逆转过程中充当着重要的角色。

专利WO2006014413报道了一条线性合成安塞曲匹（Anacetrapib）的路线，总收率低；其他文献与专利主要以会聚型合成安塞曲匹，包括关键片断A和片断B的合成，合成路线如下： 

                                    

如WO2007005572 中所述的会聚型合成，合成路线如下，并显示为最有利的合成方法，其中片断B是从1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮（1） 开始制备，需要三个步骤的方法，得到1-溴-4- 氟-5-异丙基-2-甲氧基苯（5）：

其中片段A的合成多种方法见于文献报道。如WO2007005572 中所述，片段A的合成以CBZ-L-丙氨酸（7）为起始原料，与weinreb胺盐酸盐缩合得酰胺（8），与3,5-双（三氟甲基）溴苯经格氏反应，再在异丙醇铝还原并环化得片断A，合成路线如下：

该合成方法虽然简单，但其第三步还原环化步骤中，有外消旋恶唑酮产物生产，导致收率偏低。

如Takanori Ogawa等[1]，用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂，不对称催化Henry反应，以e.e>99%高选择性的得到反式产物。从3,5-二碘代苯甲醛（10）出发，与硝基乙烷经过不对称Henry反应得到反式产物（11），锌粉还原、碱性条件下用三光气关环得恶唑酮（12），然后三甲基三氟甲基硅烷取代得片段A，合成路线如下所示，该合成方法存在以下缺点，催化剂没商业化、不易获得，而且在较低温度（-60℃）反应，收率较低，难以实现工业化。 

如Cameron J. Smith等[2]，以3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（13）为起始原料，与硝基乙烷经过Henry反应得到消旋产物（14），雷尼镍氢化把硝基还原为氨基，再三光气关环得外消旋恶唑酮产物（16），由柱层析分出顺式和反式两对对应映异构体（17和18），合成路线如下： 

由上所述，目前现有技术不易满足制备高纯度合成胆固醇酯转移蛋白(CETP) 抑制剂例如安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体，故而需要发展一新技术来克服上述缺点。

参考文献：