[发明专利]PEG-SA及其药物组合物

权利要求书

1.PEG-SA的制备方法，所述方法包括：

（1）摩尔比为1：3.5～4.5（如1：4）的IFN-SA和PEG醛（优选PEG丙醛、PEG丁醛或PEG戊醛，更优选其中PEG的分子量为10～40kDa，如为20kDa）在pH5～6（优选pH5.3～5.8，如pH5.5）缓冲液中以硼氢化物（如氰基硼氢化钠）催化反应，获得PEG-SA反应液；和

（2）用色谱柱纯化步骤（1）获得的PEG-SA反应液，收集PEG-SA；

其特征在于，

（a）在步骤（1）中，IFN-SA的浓度为8～12mg/ml（优选为9～11mg/ml，如10mg/ml），反应的温度为23-27℃（优选为24-26℃，如25℃），和反应的时间为43～53（优选为46～50，如48小时）；

（b）任选在步骤（2）中，仅仅用一步体积排阻色谱柱来纯化；和

（c）任选在步骤（2）中，收集PEG-SA单体和/或多聚体（如二聚体）。

2.PEG化的干扰素衍生物，其为PEG-SA多聚体，如PEG-SA二聚体。

3.药物组合物，其包括PEG-SA单体和PEG-SA二聚体，其中PEG-SA单体含量为90～99.5%而且PEG-SA二聚体含量为0.5～10%，优选其中PEG-SA单体含量为91～99%而且PEG-SA二聚体含量为1～9%，更优选其中PEG-SA单体含量为92～98.5%而且PEG-SA二聚体含量为1.5～8%，最优选其中PEG-SA单体含量为95～98%（如95.5%、96%、96.5%、97%或97.5%）而且PEG-SA二聚体含量为2～5%（如2.5%、3%、3.5%、4%或4.5%）。

4.权利要求3所述的药物组合物，其具有低体内免疫原性，优选其四周用药后的抗体滴度的几何均数小于20，更优选小于15，更加优选小于12，如小于10或8；也优选其停药四周后的抗体滴度的几何均数小于3，更优选小于2，更加优选小于1，如小于0.3或0.1。

5.权利要求3所述的药物组合物，其抗病毒（如HBV或HCV）的效果不差于PEG-SA单体的抗病毒（如HBV或HCV）的效果。

6.权利要求3～5之任一所述的药物组合物的制备方法，其包括权利要求1所述的方法，而且其中收集PEG-SA是一次性收集PEG-SA单体和PEG-SA多聚体的混合物，并且其中PEG-SA单体和PEG-SA多聚体的比例是权利要求3中所述的含量比例。

7.药物制剂，其包括权利要求3～5之任一所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。

8.权利要求2所述的干扰素衍生物（如PEG-SA二聚体）在制备抗病毒（如HBV或HCV）、抗癌（如肝癌、乳腺癌、肾癌或白血病）或增强免疫功能的药物组合物或药物制剂中的应用。

9.权利要求8所述的应用，其是PEG-SA单体和权利要求2所述的干扰素衍生物（如PEG-SA二聚体）联合的应用，优选其中PEG-SA单体和PEG多聚体的比例是权利要求3中所述的含量比例。

10.鉴定药物制剂是否含有权利要求3～5之任一所述的药物组合物的方法，其包括，测定该药物制剂中PEG-SA单体和PEG-SA二聚体含量，和计算PEG-SA单体和PEG多聚体的比例是否是权利要求3中所述的含量比例。